Инструкция к средству МЕЛФАЛАН, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.
Международные непатентованные наименования (МНН) - активные вещества или действующие вещества лекарственных средствИнструкция по применению
Латинское название вещества
Фармакология
Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.
Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.
Цитотоксическое действие является дозозависимым.
Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели.
После приема внутрь абсорбция мелфалана из ЖКТ характеризуется значительной вариабельностью. Биодоступность в среднем составляет 56%, но может варьировать от 25% до 89%. Абсорбция уменьшается в присутствии пищи.
Связывание с белками плазмы составляет 50-60% и увеличивается до 80-90% через 12 ч.
Быстро распределяется в организме. V d составляет 0.5 л/кг.
Мелфалан метаболизируется в печени с образованием метаболитов моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана, время достижения C max составляет соответственно 60 мин и 105 мин.
T 1/2 в терминальной фазе составляет 40-140 мин.
Выводится с мочой, около 10% в неизмененном виде.
Противопоказания МЕЛФАЛАН
Повышенная чувствительность к мелфалану.
Ограничения к применению
Мелфалан предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.
Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.
С осторожностью применять у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического действия на костный мозг.
У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.
У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.
Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.
По данным экспериментальных исследований на животных, мелфалан может оказывать неблагоприятное действие на сперматогенез. Поэтому допускается, что мелфалан может вызывать временную или стойкую стерильность у мужчин.
У пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом, были отмечены хромосомные аберрации.
Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект препарата.
В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены препарата возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.
Не следует проводить вакцинацию пациентов, получающих мелфалан, и членов их семей.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие мелфалана.
Применение при беременности и лактации
Не рекомендуется применение в I триместре беременности. При необходимости применения во II и III триместрах следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции.
Тератогенное действие мелфалана не изучено. В связи с наличием у него мутагенных свойств и структурным сходством с известными тератогенными веществами предполагается, что возможно развитие врожденных дефектов у детей, родившихся у пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом.
Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения.
Входит в состав препаратов
Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):ЖНВЛП
ОНЛС
АТХ:L.01.A.A.03 Мелфалан
L.01.A.A Аналоги азотистого иприта
Фармакодинамика:Противоопухолевое средство алкилирующего типа, производное азотистого иприта. Действие обусловлено образованием иона этиленимония, алкилирующего связи многих внутриклеточных молекул, в том числе нуклеиновых кислот (посредством связывания с гуанином в 7-й позиции), с блокированием их полимеризации и редупликации, образованием дефектных форм ДНК и блокадой митоза быстро делящихся клеток (в том числе опухолевых). Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Действие фазонеспецифично, но наиболее чувствительны клетки, находящиеся в конце фазы G 2 и переходе G 2-1 ; при применении в более высоких дозах - в переходе S-G 2 и фазе синтеза ДНК. Обладает относительно высокой избирательностью действия по отношению к клеткам злокачественных опухолей лимфатических узлов. Наибольшую эффективность отмечают при лечении хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и лимфосаркомы. В момент лечения уменьшается количество патологических молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. В первую очередь нарушается гранулоцитопоэз, затем лимфопоэз и, в меньшей степени, эритро- и тромбоцитопоэз (как правило, при длительном применении). После прекращения приема показатели периферической крови быстро нормализуются. Выраженность цитотоксического действия дозозависима. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах (исключая костный мозг) не обнаруживают необратимых изменений. Стимулирует пролиферативные процессы в соединительной ткани, окружающей опухоль, и регенерацию нервных волокон. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Дозолимитирующими осложнениями считают мукозиты и нарушения деятельности ЦНС.
Фармакокинетика:Абсорбция из желудочно-кишечного тракта вариабельная и неполная. Связь с белками плазмы 60-90 % (умеренная или высокая, преимущественно с альбумином, α 1 -кислым гликопротеином; 30 % препарата необратимо связывается с белками плазмы крови). Биотрансформация в плазме посредством гидролиза с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения 160 часов. Период распределения - 10 минут. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа.
Выводитсяпреимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана (не более 10 %), при приеме внутрь - почками (в неизмененном виде). Не выводится при гемодиализе.
Показания:- множественная миелома;
- прогрессирующая аденокарцинома яичников;
- рак молочной железы;
- форма злокачественной меланомы конечностей;
- локализованная форма саркомы мягких тканей конечностей;
- истинная полицитемия;
- нейробластома.
II.C00-C14.C09 Злокачественное новообразование миндалины
II.C00-C14.C11 Злокачественное новообразование носоглотки
II.C15-C26.C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
II.C15-C26.C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
II.C43-C44.C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная
II.C45-C49.C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
II.C69-C72.C71 Злокачественное новообразование головного мозга
II.C81-C96.C90 Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования
II.C81-C96.C96 Другие и неуточненные злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей
II.D37-D48.D45 Полицитемия истинная
Противопоказания:Индивидуальная непереносимость,
беременность и грудное вскармливание, у гнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2 × 10 9 /л и тромбоцитов ниже 50 × 10 9 /л). С осторожностью:- ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции;
- тяжелые сопутствующие заболевания (паренхиматозный гепатит, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит);
- инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками;
- предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (интервал не менее месяца);
- терминальная стадия болезни;
- нарушение функции почек;
- детский и пожилой возраст.
Беременность и лактация: Способ применения и дозы:Препарат вводится внутрь, медленно внутривенно
в течение 20 минут, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия. Дозу подбирают индивидуально в каждом конкретном случае, корректируют на основании эффекта от терапии и проявлений побочных эффектов.Взрослым, при множественной миеломе назначается по 0,15 мг/кг в сутки внутрь , дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона, в течение 4-х дней, повторно, с интервалами в 6 нед ель; внутривенно - 8-30 мг/м 2 с интервалами 2-6 недель (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м 2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 недели при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м 2 (2,5-5 мг/кг). Средняя продолжительность лечения - 1 год. При истинной полицитемии для достижения ремиссии обычно назначают внутрь 6-10 мг в сутки в течение 5-10 дней, поддерживающая доза - 2-4 мг в сутки 1 раз в неделю. При меланоме гипертермическая регионарная перфузия применяется в качестве адъювантной терапии при хирургических вмешательствах на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания. При саркоме мягких тканей регионарная перфузия применяется при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическим лечением. Прогрессирующая нейробластома у детей - 100-240 мг/м 2 в течение 3-х дней.
При нарушении функции почек (клиренс 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50 %. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4× 10 9 /л и тромбоцитов не ниже 100× 10 9 /л; при снижении до 3× 10 9 /л и 75× 10 9 /л соответственно доза составляет 75 %, до 2× 10 9 /л и 50× 10 9 /л - 50 %. Снижение числа лейкоцитов ниже 2× 10 9 /л и тромбоцитов ниже 50× 10 9 /л - лечение следует прекратить.
Побочные эффекты:Кровь: анемия, гемолитическая анемия, нейтропения с инфекцией или без нее, тромбоцитопения.
Дыхательная система: фиброз легких.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, мукозит, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функций печени.
Мочевыделительная система: гиперурикемия или мочекислая нефропатия.
Кожа: поражение кожи или мягких тканей, тяжелый рецидивирующий васкулит, алопеция, изъязвления и некроз кожи при экстравазации.
Аллергия: анафилаксия. Пациенты, демонстрирующие гиперчувствительность к хлорамбуцилу (в виде кожных высыпаний), могут быть гиперчувствительны к мелфалану.
Репродуктивная система: супрессия гонад (аменорея или азооспермия), особенно в комбинации с алкилирующими агентами; эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимы.
Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неизвестно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неясно влияние дозы и длительности лечения, но предполагается повышение риска при длительном применении. 10-летний риск развития вторичной острой лейкемии или миелопролиферативного синдрома - менее 2 % при кумулятивной дозе менее 600 мг, 19,5 % - при кумулятивной дозе 730-9652 мг, в связи с чем необходима индивидуальная оценка потенциальной пользы и риска индукции вторичных злокачественных опухолей.
Другие: повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче (возможно, вследствие деструкции опухолевых клеток и выделения метаболитов), гепатит.
Передозировка:При передозировке развивается анемия (необычная слабость или утомляемость, кровоточивость или образование гематом), колит (боли в животе), тяжелый мукозит (затруднение глотания, диарея), тошнота и рвота, нейтропения, возможно, с присоединением инфекций (озноб или лихорадка, кашель или огрубение голоса, боли в пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), стоматит (болезненные язвы на слизистой оболочке полости рта), тромбоцитопения (необычная кровоточивость или образование гематом, черный дегтеобразный стул, точечные красные высыпания на коже), электролитные нарушения.
Специфического антидота нет. не удаляется при гемодиализе или гемоперфузии. Необходим регулярный мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель после передозировки. При развитии лейкопении необходим мониторинг инфекционных осложнений, может потребоваться антибиотикотерапия. Применение колониестимулирующих факторов может снизить длительность панцитопении. При невозможности естественного питания вследствие мукозита необходимо парентеральное питание.
Взаимодействие:Глюкокортикоиды - усиление противоопухолевого эффекта мелфалана.
Интерфероны альфа - возможно повышение элиминации мелфалана, вероятно, вследствие лихорадки, индуцируемой интерферонами альфа.
Кармустин - возможен синергизм с мелфаланом (при внутривенном введении) с развитием легочной токсичности.
Метамизол натрия, - усиление миелосупрессии.
Налидиксовая кислота - возможно развитие тяжелого (вплоть до фатального) геморрагического энтероколита у детей при комбинировании с высокими дозами мелфалана.
Циклоспорин - повышение риска нефротоксичности.
Циметидин - снижение концентрации мелфалана в плазме крови, возможно, вследствие снижения абсорбции (на 30 %).
Цисплатин - индукция нарушений функций почек и изменение клиренса мелфалана.
Раствор мелфалана в 0,9 % растворе хлорида натрия с концентрацией 0,1 мг/мл химически несовместим при инфузии через Y-образный разветвитель с амфотерицином В, даунорубицином, идарубицином, лоразепамом, метилпреднизолоном, прохлорперазином и хлорпромазином.
Мелфалан нельзя разводить раствором декстрозы.
Особые указания:При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами.
ИнструкцииЦитостатическое алкилирующее средство. Блокирует митотическое деление клеток в быстро пролиферирующих тканях, нарушая синтез ДНК.
Показания
Миеломная болезнь, аденокарцинома яичника (поздние стадии), карцинома молочной железы (поздние стадии), истинная полицитемия, меланома кожи; саркома мягких тканей конечностей (при введении путем регионарной перфузии); адъювантная терапия при хирургическом удалении карциномы молочной железы.
Применение
При миеломной болезни применение мелфалана в сочетании с преднизолоном более эффективно, чем монотерапия. Такую комбинированную терапию обычно проводят курсами, однако преимущества этой методики по сравнению с непрерывной терапией не установлены. Обычно мелфалан назначают по 0,15 мг/кг в сутки дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона; длительность курса лечения 4 дня. Интервал между курсами лечения 6 нед. Возможны и другие режимы дозирования. Длительное лечение (более 1 года) больных, поддающихся терапии, не приводит к дальнейшему улучшению результатов.
При аденокарциноме яичника обычно назначают 0,2 мг/кг в сутки перорально в дробных дозах 3 раза в сутки в течение 5 дней. Интервал между курсами составляет 48 нед при условии восстановления к этому времени функции костного мозга. Аналогичных результатов достигают при в/в инфузии 1 мг/кг в течение 8 ч; интервал между введениями составляет 4 нед.
При поздних стадиях рака молочной железы мелфалан можно назначать перорально в дозе 0,20,3 мг/кг в сутки или 6 мг/м 2 поверхности тела в сутки в течение 46 дней; интервал между курсами составляет 36 нед.
При истинной полицитемии доза мелфалана, необходимая для достижения ремиссии, обычно составляет 610 мг/сут в течение 710 дней. Поддерживающая доза 24 мг/сут. В период проведения поддерживающей терапии следует регулярно контролировать состав периферической крови и проводить соответствующую коррекцию доз.
При меланоме регионарные перфузии мелфаланом проводят на ранних стадиях развития опухоли как адъювантную терапию при хирургических вмешательствах и как паллиативную терапию на поздних стадиях, но при локализованных формах заболевания. Регионарные перфузии мелфаланом проводят при лечении больных со всеми стадиями локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения. Мелфалан часто назначают в сочетании с актиномицином D.
Мелфалан крайне редко назначают детям; нет общих рекомендаций по его применению в педиатрической практике.
Противопоказания
Абсолютных противопоказаний для приема мелфалана нет (учитывая жизненную важность показаний). Не следует назначать больным, которые недавно проходили курс радиотерапии или получали другие цитотоксические препараты.
Побочные эффекты
Наиболее часто возникает миелосупрессия; у 30% больных, получающих мелфалан, отмечаются диспептические явления (тошнота и рвота), иногда диарея и стоматит. Нарушения функции пищеварительного тракта обычно слабо выражены и при монотерапии встречаются реже, чем при использовании комбинации цитостатических препаратов. Иногда наблюдаются макулопапулезная сыпь и кожный зуд, алопеция; возможно развитие легочного фиброза и гемолитической анемии после лечения мелфаланом. Сразу после в/в введения мелфалана может развиться опасная для жизни аллергическая реакция.
Особые указания
Мелфалан является активным цитотоксическим средством и его можно применять только под наблюдением опытного химиотерапевта.
Необходимо регулярно контролировать состав периферической крови в целях своевременного выявления миелосупрессии и предупреждения необратимой аплазии костного мозга.
Лейкопения и тромбоцитопения могут усиливаться и после прекращения лечения, поэтому при появлении первых признаков аномального уменьшения количества лейкоцитов и тромбоцитов лечение необходимо временно прервать.
У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек начальная доза мелфалана для в/в введения должна быть снижена на 50%. Последующие дозы подбирают с учетом показателей гематологического исследования. Пациенты с почечной недостаточностью во время лечения мелфаланом должны находиться под наблюдением врача для раннего выявления уремии.
Мелфалан так же, как и другие алкилирующие препараты, обладает лейкозогенным эффектом. Известны случаи острого лейкоза, возникавшие после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний, как амилоидоз, меланома , макроглобулинемия, рак яичника и синдром холодовой агглютинации. При раке яичника установлено, что применение алкилирующих препаратов, в том числе мелфалана, значительно повышает частоту возникновения случаев острого лейкоза. При назначении мелфалана риск возникновения лейкоза следует сопоставлять с потенциальным терапевтическим эффектом мелфалана.
Мелфалан вызывает супрессию функции яичников у женщин в предменопаузальный период, что приводит к значительному повышению частоты возникновения аменореи.
Нет данных, подтверждающих наличие у мелфалана тератогенных свойств, но потенциальная возможность развития таких эффектов существует, поскольку другие алкилирующие препараты оказывают тератогенное действие. В период беременности следует по возможности избегать назначения мелфалана, особенно в I триместр. В каждом отдельном случае следует сопоставлять потенциальный риск для плода и положительный эффект для здоровья матери.
Взаимодействия
Мелфалан нельзя применять с р-рами декстрозы.
Передозировка
Основным проявлением токсического действия мелфалана является миелосупрессия. Специфического антидота не существует. В течение 2 нед следует тщательно контролировать состав периферической крови. В случае необходимости проводят общую поддерживающую терапию и гемотрансфузии.
Формула:
C13H18Cl2N2O2, химическое название: 4-[Бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин.
Фармакологическая группа:
противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие:
противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное.
Фармакологические свойства
Мелфалан первично повреждает молекулы ДНК и нарушает ее редупликацию и полимеризацию, останавливает образование белка и способствует формированию дефектных форм РНК и ДНК. Вследствие взаимодействия мелфалана с сульфгидрильными, фосфатными и прочими группами белков и нуклеиновых кислот, а также ковалентного связывания мелфалана с гуанином в 7 позиции, возможна блокада перекрестных межцепочечных обратимых сшивок в молекуле ДНК, что и обуславливает цитотоксичность мелфалана. Также нарушается и клеточная репликация. Мелфалан активен в отношении активно делящихся и покоящихся опухолевых клеток. В цикле митоза конец фазы G2 и переход G2-M (а при использовании более высоких доз препарата и переход S-G2) являются наиболее чувствительными к действию препарата. Образованием нестабильного этилениммониевого иона объясняется активность мелфалана. Нарушение митоза клеток (вплоть до полной остановки митотического деления) является ранним признаком повреждения опухоли. Мелфалан вызывает уменьшение активности кислой фосфатазы (увеличивается активность щелочной фосфатазы), фосфомоноэстераз, стойкие нарушения гликолиза. Мелфалан замедляет фосфорилирование адениловой кислоты.
Также как структурный аналог фенилаланина, мелфалан включается в метаболизм клеток опухоли. В митохондриях обнаруживаются наиболее ранние ультрамикроскопические изменения. При введении препарата внутривенно в стандартных дозах наблюдается объективный эффект примерно у половины пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников, при введении препарата внутривенно в высоких дозах достигается полная ремиссия у половины пациентов с множественной миеломой (не завися от того, используется ли защита при помощи аутологического костного мозга или нет).
Было продемонстрировано значительное повышение выживаемости (при отсутствии признаков болезни) у детей с прогрессирующей нейробластомой в проспективном рандомизированном исследовании.
Мелфалан характеризуется высокой избирательностью специфического действия. В жизненно важных органах необратимых изменений не наблюдается (кроме костного мозга) при полной гибели ткани опухоли. Характерной морфологической особенностью мелфалана является регенерация нервных волокон и стимуляция процессов пролиферации соединительной ткани, которая окружает опухоль. Нарушение цитофизиологической активности тканей и сдвиги содержания нуклеиновых кислот наиболее отчетливо после разового введения проявляются на 3 – 7 сутки. Ко вторым суткам уменьшается содержание лейкоцитов (лимфоцитов, гранулоцитов), к пятому дню наблюдается максимальное их снижение. Мелфалан усиливает секрецию кортикостерона, увеличивает фолликулостимулирующую функцию гипофиза.
280 мг/м2 - максимально переносимая доза мелфалана. Дозолимитирующими осложнениями при его использовании являются нарушения центральной нервной системы и мукозиты. Необратимо (при длительной терапии) и дозозависимо мелфалан угнетает функцию половых желез, вызывая азооспермию или аменорею. Продолжительное использование мелфалана может привести к развитию вторичных злокачественных опухолей (как отдаленный эффект).
Мелфалан оказывает мутагенное действие в бактериальных системах, канцерогенное действие, в клетках животных и человека in vivo и in vitro вызывает хромосомные аберрации. При введении крысам 6 – 18 мг/м2 в сутки препарата в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие.
После приема внутрь содержание препарата в плазме сильно варьируется и зависит от кишечного всасывания, выраженности гидролиза при первом прохождении через печень. Прием мелфалана после еды сопровождается повышением времени достижения максимальной концентрации в сыворотке и уменьшением AUC на 39 – 45%. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. В плазме крови мелфалан появляется через 0 - 336 минут, спустя 2 часа достигается максимальная концентрация в плазме и равняется 70 - 630 нг/мл. Конечный период полувыведения из плазмы равен 90 ± 57 минут; в моче в течение 24 часов определяется 11% активного вещества. При внутривенном введении уровень препарата в плазме биэкспоненциально быстро снижается: период полувыведения фазы распределения примерно составляет 7,7 ± 3,3 минуты, фазы терминальной элиминации - 108 ± 20,8 минут. Выводится из плазмы в основном путем химического гидролиза до дигидроксимелфалана и моногидроксимелфалана. При инфузии мелфалана в течение 2 минут в дозах 5 – 23 мг/м2 у 10 пациентов с множественной миеломой или карциномой яичников суммарные конечный и начальный периоды полувыведения составили соответственно 76,9 ± 40,7 минут и 8,1 ± 6,6 минут. Объем распределения (средние величины) равен 12,2 ± 6,5 л и 29,1 ± 13,6 л, средний клиренс 342,7 ± 96,8 мл/мин. При инфузии 70–200 мг/м2 препарата в течение 2 – 20 минут у 28 больных с различными злокачественными новообразованиями периоды полувыведения составили 73,1 ± 45,9 минут и 8,8 ± 6,6 минут соответственно. Объем распределения (средние величины) равен 18,2 ± 11,7 л и 40,2±18,3 л, средний клиренс 564,6 ± 159,1 мл/мин. При проведении гипертермической перфузии нижней конечности 11 больным с прогрессирующей злокачественной меланомой периоды полувыведения составили 46,5 ± 17,2 минут и 3,6±1,5 минут соответственно. Средние величины объема распределения 1,01 ± 0,28 л и 2,87±0,8 л, средний клиренс 55±9,4 мл/мин. В цереброспинальную жидкость мелфалан почти не проникает. С белками плазмы (альбумином и на 20% с кислым альфа1-гликопротеином) связывается на 60 – 90%, примерно 30% - необратимо.
Мелфалан инактивируется в тканях и жидкостях организма и примерно 6 часов сохраняется в активной форме в крови. Средний объем распределения составляет 0,5 л/кг. Выводится на 50% почками (в неизменном виде - 10 – 15%) и на 20 – 50% с фекалиями. При нарушении функционального состояния почек отмечается уменьшение клиренса. Кумулирует при использовании больших доз, проведение гемодиализа малоэффективно.
Показания
Для приема внутрь:
истинная полицитемия, множественная миелома. Для инъекций: лимфоэпителиальная опухоль Шминке, прогрессирующая нейробластома у детей, множественная миелома, меланома конечностей, саркома мягких тканей конечностей (включая и гемангиоэндотелиому) - регионарная перфузия.
Интраперитонеальное и внутриартериальное введение относительно высоких доз:
меланома (поздние стадии), рак прямой и толстой кишки, нейробластома. Рефрактерная злокачественная патология крови с дальнейшей пересадкой аутологичного костного мозга.
Способ применения мелфалана и дозы
Препарат принимается внутрь, вводится внутривенно (в течение 15 – 20 минут), внутриплеврально, внутрибрюшинно, внутриартериально, в виде гипертермической регионарной перфузии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют в зависимости от выраженности гематотоксического действия и на основании клинического эффекта. Взрослые, множественная миелома: внутривенно - 16 мг/м2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 недели при монотерапии, или 8–30 мг/м2 с интервалами 2 – 6 недель (при сочетании с цитостатиками), или однократно 100 – 200 мг/м2 (2,5 – 5 мг/кг); внутрь - 0,15 мг/кг в сутки, дробными дозами вместе с 40 мг преднизолона, в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 недель. Средняя длительность терапии составляет 1 год. Истинная полицитемия для достижения ремиссии: внутрь 6 – 10 мг в сутки в течение 5 – 10 дней, поддерживающая доза равна 2 – 4 мг в сутки 1 раз в неделю. При саркоме мягких тканей регионарная перфузия используется при терапии всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. При меланоме гипертермическая регионарная перфузия используется как адъювантное лечение при операции на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативная терапия при запущенных, но локализованных формах патологии. При прогрессирующей нейробластоме у детей - в течение 3 дней 100 – 240 мг/м2. При нарушении функционального состояния почек (клиренс 30 – 50 мл/мин) дозу необходимо снизить на 50%. Полная доза может использоваться только при уровне тромбоцитов не меньше 100 109/л и лейкоцитов не меньше 4 109/л; при понижении соответственно до 75 109/л и 3 109/л доза равна 75%, до 50 109/л и 2 109/л - 50%. При уменьшении числа тромбоцитов ниже 50 109/л и лейкоцитов ниже 2 109/л терапию необходимо отменить.
При приготовлении растворов мелфалана нужно руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами. Для введения внутривенно раствор готовят ex tempore: растворяют лиофилизированный порошок в 10 мл прилагаемого растворителя (необходимо его добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Приготовленный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для введения внутривенно не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.
Использование мелфалана возможно только под контролем врача, который имеет опыт химиотерапии. До лечения и во время него (с небольшими интервалами) необходим контроль гематокрита или гемоглобина, количества тромбоцитов, лейкоцитов (дифференциальное и общее), концентрации креатинина, азота мочевины, мочевой кислоты, контроль массы тела пациентов. При развитии таких симптомов, как озноб, охриплость или кашель, лихорадка, боли в в боку или нижней части спины, затрудненное или болезненное мочеиспускание, кровоизлияния или кровотечение, кровь в кале или моче, черный стул, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия развивается в течение 2 – 3 недель после начала терапии (у части пациентов в течение 5 дней), максимально низкий уровень развивается в течение 3 – 5 недель, в течение 4 – 8 недель нормализуется уровень форменных элементов (при развитии симптомов выраженной гематотоксичности терапию необходимо отменить до их устранения). Вероятность лейкемизации повышается при увеличении величины кумулятивной дозы и продолжительности терапии. При полихимиотерапии для устранения гематотоксичности возможно применение реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после использования высокой дозы препарата, или применение стимуляторов гемопоэза (филграстим и прочие). При тромбоцитопении необходима крайняя осторожность во время выполнения инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (чтобы своевременно выявить признаки кровоточивости), отказ от внутримышечных инъекций и ограничение частоты венопункций, контроль уровня крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным нужно с осторожностью делать маникюр, бриться, чистить зубы, проводить стоматологические вмешательства, пользоваться зубочистками и зубными нитями, необходимо избегать падений и прочих повреждений, проводить профилактику запора, избегать приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Для профилактики нефропатии, которая обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты (чаще развивается в начале терапии), необходим прием достаточного количества жидкости, дальнейшее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование средств, которые подщелачивают мочу. Важно не использовать меньшее или большее количество препарата; при пропуске приема, доза не восполняется, в том числе и не удваивается последующая доза. Необходимо отсрочить вакцинации пациенту, а также членам его семьи, которые проживают с ним. Не контактировать с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики. При терапии необходимы адекватные меры контрацепции. При попадании препарата с кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть водой с мылом (кожу) или водой (слизистые оболочки).
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, кормление грудью, беременность, угнетение функции костного мозга (понижение числа тромбоцитов ниже 50 109/л и лейкоцитов ниже 2 109/л).
Ограничения к применению
Нужна оценка соотношения польза-риск при ветряной оспе, опоясывающем лишае и прочих системных инфекциях, тяжелых сопутствующих заболеваниях, паренхиматозном гепатите, мочекаменной болезни, гиперурикемии, подагрическом артрите, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей цитотоксической или лучевой терапии (назначать следует не раньше чем через 3 – 4 недели), терминальной стадии болезни, нарушении функционального состояния почек, в детском и пожилом возрасте (эффективность и безопасность не изучались).
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование мелфалана противопоказано при беременности. На время терапии мелфаланом необходимо прекратить кормление грудью.
Побочные действия мелфалана
Система пищеварения:
анорексия, язвы двенадцатиперстной кишки и желудка, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, стоматит, рвота (в 30%), диарея, эзофагит;
система кровообращения и кровь:
гемолитическая анемия, миелодепрессия (тромбоцитопения, лейкопения, анемия), кровоизлияния и кровотечения, веноокклюзионные поражения, васкулит, остановка сердца;
система дыхания:
кашель, фиброз легочной ткани, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит;
мочеполовая система:
затрудненное, болезненное мочеиспускание, гиперурикемия, гематурия, нефропатия, протеинурия, отеки, гипофункция яичников (в особенности в период перед менопаузой), азооспермия, аменорея;
аллергические реакции:
анафилактический шок, анафилаксия, отек Квинке, кожная сыпь, крапивница, зуд;
прочие:
развитие инфекций, нарушение функций центральной нервной системы, повышение температуры тела, болевой синдром (боль в боку, спине), алопеция, озноб, некроз околососудистого пространства, увеличение содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты, ощущение покалывания или/и жара в месте введения.
Взаимодействие мелфалана с другими веществами
Хлорпромазин, пиразолоновые производные, хлорамфеникол, лучевая терапия и прочие миелотоксичные средства усиливают миелодепрессию (тромбоцитопению, нейтропению). Мелфалан ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при применении вакцин, которые содержат живые вирусы, усиливает побочные реакции вакцинации и репликацию вируса. Налидиксовая кислота при внутривенном введении мелфалана может вызвать геморрагический некротический энтероколит (у детей), циклоспорин - тяжелую почечную недостаточность. Эффект мелфалана усиливает преднизолон. Цисплатин индуцирует нарушение функционального состояния почек. Наблюдается перекрестная гиперчувствительность к хлорамбуцилу. Увеличивая уровень мочевой кислоты в крови, мелфалан уменьшает эффект противоподагрических средств (колхицина, аллопуринола, сульфинпиразона или пробенецида) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима корректировка доз последних препаратов). Урикозурические препараты повышают риск развития нефропатии. Мелфалан несовместим с инфузионными растворами, которые содержат декстрозу; возможно совместное использование с 0,9% (в массовом соотношении) раствором хлорида натрия для инфузий.
Передозировка
При передозировке мелфаланом развиваются миелосупрессия, нарушение сознания, тошнота и рвота, мышечный паралич, судороги, холиномиметические эффекты, стоматит, мукозит, колит, геморрагические поражения желудочно-кишечного тракта, диарея, гипонатриемия, респираторный дистресс-синдром взрослых, нефротоксичность. Необходимо: госпитализация, контроль жизненно важных функций, симптоматическое лечение, при необходимости - назначение антибиотиков широкого спектра действия, переливание компонентов крови (при панцитопении), лейкоцитарной и тромбоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга. Проведение гемодиализа неэффективно.
Мелфалан относится к алкилирующим средствам. Они повреждают ДНК, оказывают цитотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие.
Форма выпуска, состав и упаковка
Выпускается в двух видах:
- Таблетки по 2 и 5 мг. В каждом блистере по 20 шт. В картонной коробке может быть от 1 до 3 пластин.
- Порошок для приготовления инъекционных растворов во флаконах по 50 мг в наборе с растворителем.
Активное вещество – мелфалан. У таблеток вспомогательные вещества: кросповидон; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; опадрай белый. У порошка — повидон К12; соляная кислота.
Производитель
SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютикалс) Республика Молдова.
Показания к применению
Лекарство используется для в совокупности с преднизолоном. Эффективно при лечении и . Изначально был создан для лечения , но не показал существенной эффективности.
Назначается для лечения , частой злокачественной опухоли детского возраста, а также при:
Противопоказания
Нельзя использовать препарат при индивидуальной непереносимости, при угнетённой функции костного мозга, в период беременности и кормления грудью.
С осторожностью назначается при инфекциях, тяжелых сопутствующих недугах, инфильтрации костного мозга злокачественными клетками, детям и пожилым.
Фармакологическое действие
Мелфалан вызывает повреждение макромолекул ДНК, останавливает синтез белка. Цитотоксичность связана с блокадой межцепочечных сшивок в молекуле ДНК. Активен в отношении любых опухолевых клеток.
Имеет высокую избирательность активности по отношению к клеткам онкологических образований и лимфатических узлов.
В процессе лечения уменьшается количество аномальных молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. После прекращения приема показатели периферической крови быстро приходят в норму.
Выраженность цитотоксического действия зависит от дозы. При полной гибели опухолевых клеток в жизненно важных органах не обнаруживаются необратимые изменения.
Инструкция по применению Мелфалана
Лекарство вводится внутривенно в течение 20 минут. Может проводится внутриартериальная, внутрибрюшинная, внутриплевральная перфузия. Доза подбирается индивидуально. Она может изменяться в зависимости от эффекта и проявления побочных эффектов.
Такой подход целесообразен, если лечение идет в комбинации с цитостатиками. 16 мг/кв. м. 1 раз каждые четыре недели при монотерапии. Средняя продолжительность лечения составляет 1 месяцев.
Если нарушена функция почек, то доза уменьшается в два раза. Полная доза назначается только при определенном уровне лейкоцитов и тромбоцитов.
Побочные действия
Побочные действия могут иметь разные проявления
| Локализация: | Проявления: |
|---|---|
| Кровь | Анемия, тромбоцитопения, нейтропения. |
| Дыхательная функция | Фиброз легких. |
| Пищеварительные органы | Тошнота, рвота, мукозит, язвы, нарушение работы печени. |
| Кожа | Поражение дермы, мягких тканей, васкулит, алопеция, некроз кожи. |
| Аллергия | Анафилактический шок. |
| Репродуктивные органы | Аменорея, азооспермия. Эффекты зависят от дозы и могут быть необратимыми. |
| Мутагенность | Вторичные злокачественные опухоли. Точно не выявлена связь с имунносупрессивным действием, но предполагается повышение риска при длительном применении. |
| Другие | Гепатит, повышение в моче 5-гидроксииндолуксусной кислоты. |
Передозировка
При повышенных дозах препарата может развиться:
- анемия, колит,
- затрудненность глотания,
- тошнота и рвота.
К этим признакам может присоединиться инфекция. Тогда отмечается повышение температуры тела, кашель, боли в пояснице, затрудненной мочеиспускания.
Одним из проявлений передозировки является появление язв на слизистой полости рта.
Антидота нет, гемодиализ и гемоперфузия не помогают вывести излишки. Поэтому проводится мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель.
Особые указания
При работе с Мелфаланом необходимо руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами.
В процессе лечения проводится исследование крови для своевременного выявления аплазии костного мозга и миелосупрессии. Лейкопения и тромбоцитопения усиливаются после прекращения лечения.
Поэтому при аномальном уменьшении тромбоцитов или лейкоцитов лечение прерывается.
Известны случаи , которые возникали после длительного лечения данным препаратов. Вместе с тем нет информации, которая бы подтверждала наличие у лекарства тератогенных свойств.
Лекарственное взаимодействие
Данное вещество нельзя применять с растворами декстрозы. Оно ослабляет иммунизацию с использованием вакцин с живыми вирусами. Происходит усиление репликации вируса и побочных эффектов от вакцинации.
Мелфалан в совокупности с циклоспорином может вызвать тяжелую почечную недостаточность. В совокупности с налидиксовой кислотой у детей может развиться энтероколит.
