Область применения бета лактамных антибиотиков. Бета-лактамы Бета лактамные пенициллины

Для цитирования: Сидоренко С.В., Яковлев С.В. БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ // РМЖ. 1997. №21. С. 2

В статье представлены подробный анализ наиболее многочисленной группы антибактериальных средств - бета-лактамных антибиотиков, их классификация и микробиологическая характеристика. Приведены рекомендации по их применению в клинической практике.

The paper presents a detailed analysis of the most numerous group of antibacterial agents, b-lactam antibiotics, their classification and microbiological characteristics. Recommendations of their clinical use are given

С.В. Сидоренко, кафедра микробиологии и клинической химиотерапии Российской медицинской академии последипломного образования
С.В. Яковлев, кафедра клинической гематологии и интенсивной терапии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
S.V. Sidorenko, Department of Microbiology and Clinical Chemotherapy, Russian Medical Academy of Postgraduate Training
S.V. Yakovlev, Department of Clinical Hematology and Intensive Care Therapy, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

1. Классификация и микробиологическая характеристика бета-лактамных антибиотиков (БЛА)

БЛА являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов - это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов. Классификация современных БЛА (основанная на их химической структуре) и препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, приведены в табл.1.
1.1. Механизмы действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов

Общим фрагментом в химической структуре БЛА является бета-лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Схематическое изображение механизмов действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов приведено на рисунке.

Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.
Связывание БЛА с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.
Таблица 1. Классификация современных БЛА

I. Пенициллины
1. Природные: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин
2. Полусинтетические
2.1. Пенициллиназостабильные	2.2. Аминопенициллины	2.3.Карбоксипенициллины	2.4. Уреидопенициллины
метициллин	ампициллин	карбенициллин	азлоциллин
оксациллин	амоксициллин	тикарциллин	мезлоциллин
			пиперациллин
II.Цефалоспорины
I поколение	II поколение	III поколение	IV поколение
Парентеральные	Парентеральные	Парентеральные	Парентеральные
цефалотин	цефуроксим	цефотаксим	цефпиром
цефалоридин	цефамандол	цефтриаксон	цефипим
цефазолин	цефокситин*	цефодизим
Оральные	цефотетан*	цефтизоксим
цефалексин	цефметазол*	цефоперазон**
цефадроксил	Оральные	цефпирамид**
цефрадин	цефаклор	цефтазидим**
	цефуроксим-аксетил	моксалактам
		Оральные
		цефиксим
		цефподоксим
		цефтибутен
III. Комбинированные препараты		IV. Карбапенемы	V. Монобактамы
ампициллин/сульбактам		имипенем	азтреонам
амоксициллин/клавуланат		меропенем
тикарциллин/клавуланат
пиперациллин/тазобактам
цефоперазон/сульбактам
П р и м е ч а н и е: препараты, обладющие выраженной антианаэробной активностью (цефамицины); *препараты, обладающие выраженной активностью в отношении P. aeruginosa и неферментирущих микроорганизмов.

Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии БЛА. Практически непреодолимой преградой для диффузии БЛА является липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии БЛА служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы, и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки.
Следующим фактором, ограничивающим доступ БЛА к мишени действия, являются ферменты бета-лактамазы, гидролизующие антибиотики. Бета-лактамазы, вероятно, впервые появились у микроорганизмов одновременно со способностью к продукции БЛА как факторы нейтрализующие действие синтезируемых антибиотических веществ. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У грамотрицательных микроорганизмов бета-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду.
К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:
Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени).
Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.
Тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).
Чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. К сожалению, далеко не все известные бета-лактамазы чувствительны к их действию.
Среди многообразия бета-лактамаз необходимо выделить несколько групп, имеющих наибольшее практическое значение (табл. 2). Более подробную информацию о современной классификации бета-лактамаз и их клиническом значении можно найти в обзорах .

Поскольку пептидогликан (мишень действия БЛА) является обязательным компонентом микробной клетки, все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная активность БЛА ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях антибиотиков, реально достижимых в организме человека, то говорят о природной устойчивости микроорганизма. Однако истинной природной резистентностью к БЛА обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан - мишень дейтсвия антибиотиков.
Кроме уровня природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность БЛА определяет наличие у микроорганизмов приобретенной устойчивости. Приобретенная резистентность формируется при изменении одного из параметров, определяющих уровень природной чувствительности микроорганизма. Ее механизмами могут быть:
I. Снижение аффинности ПСБ к антибиотикам.
II. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.
III. Появление новых бета-лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся.
Перечисленные эффекты являются результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретением новых.

1.2. Характеристика микробиологической активности БЛА и область их применения

Грамположительные микроорганизмы

Подавляющее большинство БЛА обладает высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, единственным исключением является группа монобактамов.
Streptococcus spp. отличаются высоким уровнем чувствительности к БЛА. При этом наиболее активны природные пенициллины, что дает основание признать их средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций. Между отдельными представителями полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов отмечают определенные различия в уровне активности, однако оснований считать их клинически значимыми нет.
Среди S. pyogenes до сих пор не обнаружено ни одного штамма, устойчивого к пенициллину и соотвественно к другим БЛА. Среди других стрептококков частота резистентности подвержена значительным вариациям. Во всех случаях она связана с модификацией ПСБ, продукции бета-лактамаз у стрептококков не выявлено. Наибольшее практическое значение имеет распространение пенициллинрезистентных пневмококков в отдельных географических регионах (Испания, Франция, Венгрия), частота различной степени устойчивости достигает 60% . Масштабных, методологически корректных исследований о распространении устойчивости к пенициллину среди пневмококков на территории РФ не проводилось, однако ограниченные данные не дают оснований рассматривать в настоящее время этот феномен как серьезную проблему. Это не означает , что ситуация не может измениться в худшую сторону уже в ближайшее время. В некоторых сообщениях отмечается тенденция к повышению частоты резистентности к пенициллину среди стрептококков групп В и Viridans , однако в целом находки таких штаммов остаются весьма редкими.
Таблица 2. Характеристика основных бета-лактамаз

Ферменты	Характеристика
Стафилококковые бета-лактамазы, плазмидные, класс А	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, кроме метициллина и оксациллина.
Стафилококковые бета-лактамазы, плазмидные, класс А	Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий широкого спектра, класс А	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения.
	Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий расширенного спектра, класс А	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I - IV поколений.
	Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс С	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I - III поколений.
	Не чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс А	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины цефалоспорины I - II поколений. Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс В	Эффективно гидролизуют практически все бета-лактамы, включая карбапенемы. Не чувствительны к ингибиторам.

Предсказать чувствительность или устойчивость пенициллинрезистентных стрептококков к другим БЛА достаточно сложно. Часто активность сохраняют цефалоспорины III поколения, карбапенемы активны практически всегда. Полусинтетические пенициллины и цефалоспорины I - II поколений чаще всего неактивны . Поскольку резистентность у стрептококков не связана с продукцией бата-лактамаз, защищенные препараты преимуществ не имеют. Наиболее полно вопросы перекрестной резистентности к БЛА изучены для пневмококков . В настоящее время признано целесообразным при обнаружении штамма пневмококков, устойчивого к пенициллину, оценивать его чувствительность к другим БЛА методом серийных разведений.
Enterococcus spp. отличаются значительно меньшей чувствительностью к БЛА, чем другие грамположительные микроорганизмы, что связано с пониженной аффинностью их ПСБ к этим антибиотикам . Для энтерококков характерны выраженные межвидовые различия в чувствительности к БЛА, наибольшая чувствительность свойственна E. faecalis. E. faecium и другие редкие виды энтерококков следует считать природно устойчивыми, они синтезируют значительное количество ПСБ , отличающегося низкой аффинностью к БЛА .
Из всех БЛА клинически значимой антиэнтерококковой активностью (в отношении E. faecalis) обладают природные, амино-, уреидопенициллины, частично цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. Цефалоспорины I - III поколений реальной активностью не обладают. Препаратами выбора для лечения энтерококковых (E. faecalis) инфекций являются аминопенициллины. Важно отметить, что БЛА в отношении энтерококков проявляют только бактериостатическую активность, бактерицидное действие проявляется только при комбинации с аминогликозидами.
Staphylococcus spp. (как S. aureus, так и коагулазонегативные) проявляют высокий уровень природной чувствительности к БЛА, наименьшими величинами минимальной подавляющей концентрации (МПК) отличаются природные и аминопенициллины. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению наблюдается некоторое снижение активности, однако клинического значения это не имеет. Исключением являются оральные цефалоспорины цефиксим и цефтибутен, они практически лишены антистафилококковой активности.
Стафилококки оказались первыми микроорганизмами, распространение приобретенной резистентности среди которых привело к резкому снижению эффективности традиционной терапии.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков. Обязательным компонентом наружной мембраны прокариотических микроорганизмов (кроме микоплазм) является пептидогликан, представляющий собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Пептидогликановый каркас приобретает жесткость при образовании между полисахаридными цепями поперечных сшивок. Поперечные сшивки образуются через аминокислотные мостики, замыкание сшивок осуществляют ферменты карбокси- и транспептидазы (ПСБ). Бета-лактамные антибиотики способны связываться с активным центром фермента и подавлять его функцию. Специфическая активность антибиотиков определяется наличием бета-лактамного кольца. Боковые радикалы определяют фармакокинетические особенности, устойчивость к действию бета-лактамаз и другие второстепенные свойства.

После внедрения в 40-х годах в медицинскую практику пенициллина менее чем через 10 лет частота резистентности к этому антибиотику в отдельных стационарах достигла 50%, а в настоящее время практически повсеместно, в том числе и в РФ, превышает 60 - 70% . Устойчивость оказалась связанной с продукцией плазмидных бета-лактамаз, ее удалось сравнительно легко преодолеть путем создания полусинтетических пенициллинов (метициллина и оксациллина), а также цефалоспориновых антибиотиков, устойчивых к ферментативному гидролизу. Амино-, карбокси- и уреидопенициллины разрушаются этими ферментами так же эффективно, как и природные пенициллины, иногда наблюдают частичный гидролиз цефалоспоринов III поколения. Стафилококковые бета-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечивает высокую активность защищенных пенициллинов.
Однако уже в 1961 г. появились первые сообщения о выделении метициллинрезистентных стафилококков (МРС), как Staphylococcus aureus, так и коагулазонегативных . Резистентность оказалась связанной с появлением у микроорганизма нового ПСБ (ПСБ2а, или ПСБ2"), отсутствующего у чувствительных штаммов и обладающего пониженной аффинностью ко всем БЛА. Поскольку на практике для детекции метициллинрезистентности обычно используют оксациллин (он более стабилен при хранении), то появился термин-синоним "оксациллинрезистентность".
Таблица 3. Характеристика природной активности бета-лактамных антибиотиков и частоты приобретенной резистентности основных клинически значимых микроорганизмов

Микроорганизмы

Природные пеницил лины

Пеницил линазо стабиль ные пени циллины

Амино пеницил лины

Карбок сипени циллины

Уреидо пенициллины

Защищен ные пени циллины

Цефа лоспори ны I поко ления

Цефа лоспори ны II поко ления

Цефа лоспори ны III поко ления

Цефа лоспори ны IV поко ления

Моно бактамы

Карба пенемы

Streptococcus

-pyogenes

-pneumoniae

-agalactiae

-viridans group

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus spp. (MS)

Staphylococcus spp. (MR)

Neisseria spp.

Moraxella spp.

E.coli, Shigella spp.

Salmonella spp., Proteus mirabilis

Haemophilus spp.

Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii , P.rettgeri.

Pseudomonas spp.

Bacteroides fragilis

П р и м е ч а н и е: ++ - высокая активность; + - реальная активность; +/- - слабая активность; - - отсутствие активности; r - частота приобретенной резистентности от единичных штаммов до 5 - 10%; R - частота приобретенной резистентности от 10 до 50%; r-R - частота приобретенной резистентности между отдельными видами в группе существенно варьирует, существенная вариабельность в географическом распространении резистентности; MS - метициллинчувствительные стафилококки; MR - метициллинрезистентные стафилококки; 1) - реальной антианаэробной активностью обладают цефотетан, цефокситин, цефметазол; 2) - реальной антипсевдомонадной активностью обладают цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид.

При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов МРС цефалоспорины и карбапенемы проявляют достаточно высокую активность. Формально по величине МПК или диаметру зоны ингибиции роста такие штаммы следует оценивать как чувствительные. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность всех БЛА значительно снижается независимо от их активности in vitro . Учитывая эти наблюдения, общепринятой точкой зрения по интерпретации результатов оценки антибиотикочувствительности стафилококков является следующая:
при детекции у стафилококков устойчивости к оксациллину ни один из БЛА (независимо от их активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.
Оценка чувствительности к оксациллину является ключевым моментом в планировании лечения стафилококковых инфекций.
Таким образом:

При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину и не продуцирующими бета-лактамазы (что в настоящее время наблюдается редко), препаратами выбора являются природные пенициллины.
Если этиологический агент продуцирует бета-лактамазы, но сохраняет чувствительность к оксациллину, последний антибиотик является препаратом выбора. Практически равную эффективность будут проявлять защищенные пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.
При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение БЛА должно быть исключено. В связи с высокой частотой ассоциированной устойчивости таких штаммов к антибиотикам других групп (макролидам, фторхинолонам, аминогликозидам и др.) перечень альтернативных препаратов ограничен. В части случаев активность могут сохранять рифампин и фузидиевая кислота, за крайне редкими исключениями (известны единичные устойчивые штаммы S. haemoliticus) активны гликопептидные антибиотики.

Грамотрицательные микроорганизмы

Грамотрицательные кокки

Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae) и Moraxella обладают высокой природной чувствительностью к БЛА. Их внешняя мембрана проницаема не только для цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов, но и для природных (по этому признаку перечисленные микроорганизмы отличаются от других грамотрицательных). Традиционно препаратами выбора при лечении вызванных этими микроорганизмами инфекций считаются природные пенициллины, однако цефалоспорины (прежде всего III поколения) по уровню микробиологической активности им не уступают. Достаточно активны полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина и метициллина.
В частоте распространения приобретенной резистентности, связанной с продукцией плазмидных бета-лактамаз класса А, среди грамотрицательных кокков наблюдают выраженные различия. Чаще всего продукцию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра выявляют у Moraxella cattarhalis (до 60 - 80% штаммов), ферменты гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения . Остальные БЛА (цефалоспорины II - III поколений, защищенные пенициллины, карбапенемы и монобактамы) сохраняют высокую активность.
Отмечается нарастание частоты продукции бета-лактамаз c аналогичными описанным ранее свойствами у N. gonorrhoeae, что снижает роль пенициллина как средства выбора при лечении гонореи и выдвигает на первое место цефалоспорины III поколения .
В отличие от сказанного выше у N. meningitidis продукцию бета-лактамаз выявляют крайне редко, описаны штаммы со сниженной чувствительностью к пенициллину, обусловленной модификацией ПСБ и снижением проницаемости наружной мембраны. Значение пенициллина как средства выбора при лечении менингококковой инфекции сохраняется .

Грамотрицательные бациллы

Характеризуя природную активность БЛА в отношении грамотрицательных палочек (Enterobacteriaceae, Pseudomonas и др.), необходимо остановиться на некоторых особенностях этих микроорганизмов. Прежде всего, так как их наружная мембрана малопроницаема для природных пенициллинов, то в лечении соответствующих инфекций указанные антибиотики значения не имеют.
Вторым принципиально важным свойством грамотрицательных палочек является наличие в составе их хромосом генов, кодирующих бета-лактамазы класса А или С. Хромосомные бета-лактамазы не выявлены у микроорганизмов рода Salmonella.
Именно способностью к синтезу хромосомных бета-лактамаз и его характером (конститутивным или индуцибельным) определяется уровень природной чувствительности грамотрицательных бацилл к БЛА. В зависимости от типа экспрессии хромосомных бета-лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.
E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. относятся к первой группе, у них продукция хромосомных бета-лактамаз класса С или не определяется, или выявляется в минимальном количестве (конститутивно низкий уровень продукции). Они обладают природной чувствительностью ко всем БЛА, кроме природных и полусинтетических пенициллиназостабильных пенициллинов, чувствительность к цефалоспоринам I поколения варьирует. Haemophilus spp. к цефалоспоринам I поколения не чувствительны.
Однако реальная активность амино-, карбокси-, уреидопенициллинов и цефалоспоринов I поколения ограничена распространением приобретенной резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз широкого спектра. Частота их выявления у E.coli. Proteus mirabilis на территории РФ в некоторых случаях (особенно при госпитальных инфекциях) достигает 50%. Защищенные пенициллины сохраняют активность в отношении таких штаммов. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная или внебольничная) средствами выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами этой группы, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II - III поколений.
Следует отметить, что при шигеллезе и кишечном сальмоонеллезе реальное клиническое значение из бета-лактамов имеют только аминопенициллины, однако их роль в связи с распространением бета-лактамаз широкого спектра снижается, реальной альтернативой являются фторхинолоны. Средствами выбора для лечения генерализованного сальмонеллеза из БЛА следует считать цефалоспорины III поколения (бета-лактамазы расширенного спектра, гидролизующие эти антибиотики, до сих пор встречаются редко ).
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus также конститутивно продуцируют незначительное количество хромосомных бета-лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. Бета-лактамазы P. vulgaris эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, реальной природной чувствительностью перечисленные микроорганизмы обладают к цефалоспоринам III - IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.
Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Последние ограничивают активность не только полусинтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов III - IV поколений. Достаточно часто возникают вспышки госпитальных инфекций, вызванных штаммами Klebsiella spp. и другими микроорганизмами, продуцирующими указанные бета-лактамазы, при этом наблюдают интенсивное межвидовое распространение детерминант резистентности . Лечение таких инфекций осложняется тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности в значительной части случаев (до 30%) не выявляют этот механизм резистентности . В настоящее время вопрос о том, насколько защищенные пенициллины эффективны в отношении инфекций, вызываемых штаммами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, не решен.
В общем, при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения являются высокоэффективными средствами, прогнозирование же их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований весьма затруднительно. Ситуация осложняется и тем, что у клебсиелл уже описана устойчивость к карбапенемам .
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettgeri (типичные госпитальные патогены) являются одной из наиболее сложных групп для лечения БЛА. У этих микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных бета-лактамаз класса С. Поскольку большинство БЛА разрушаются указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Так как аминопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, то микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные бета-лактамазы класса С, уровень их активности близок к промежуточному, но считать их средствами выбора для лечения инфекций, вызываемых рассматриваемой группой микроорганизмов, нельзя. Цефалоспорины III - IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незначительной степени индуцируют синтез хромосомных бета-лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Карбапенемы относятся к сильным индукторам, но обладают устойчивостью к действию ферментов, что проявляется в их высокой природной активности.
Из механизмов приобретенной резистентности в рассматриваемой группе микроорганизмов основное значение имеют плазмидные бета-лактамазы широкого и расширенного спектра, а также гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчивости объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или бактериемией, вызываемой Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов) . Единственными БЛА, сохраняющими активность в отношении штаммов-гиперпродуцентов, являются цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.
Многообразие возможных механизмов резистентности у рассматриваемой группы патогенов и возможность их сочетаний крайне затрудняют планирование эмпирической терапии. На сегодняшний день даже карбапенемы невозможно рассматривать как препараты, обладающие абсолютной активностью (описаны единичные штаммы S. marcescens и Enterobacter, обладающие устойчивостью к карбапенемам в результате продукции карбапенемаз ).

Неферментирующие микроорганизмы

К микроорганизмам, обладающим природной устойчивостью ко многим БЛА, относятся Pseudomonas spp. (прежде всего P. aeruginosa), Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии, что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С. Активностью в отношении P. aeruginosa обладают карбокси- и уреидопенициллины, некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид), монобактамы и карбапенемы (меропенем несколько превосходит имипенем). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектров, металлоэнзимов, гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз и снижением проницаемости, часто наблюдают сочетание нескольких механизмов. На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем БЛА. Среди псевдомонад возможно формирование изолированной устойчивости к имипенему , связанной с нарушением структуры порина D2, являющегося уникальным путем для транспорта этого антибиотика; такие штаммы часто сохраняют чувствительность к меропенему.
В определенных условиях (чаще в отделениях интенсивной терапии и реанимации) на фоне применения карбапенемов, обладающих максимально широким спектром действия, в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotphomonas maltophillia, некоторые виды Flavobacterium.

Анаэробные микроорганизмы

Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к БЛА. Большинство других анаэробов высокочувствительны к БЛА, в том числе и к природным пенициллинам. Clostridium difficile устойчивы ко всем БЛА.
Устойчивость B. fragilis в основном определяется продукцией этими микроорганизмами хромосомных бета-лактамаз класса А. Благодаря устойчивости к гидролизу цефамициновые антибиотики (цефотетан, цефокситин и цефметазол) обладают клинически значимой антианаэробной активностью. Высокоактивны также защищенные бета-лактамы и карбапенемы, случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.
Перед рассмотрением клинического применения БЛА необходимо отметить, что если для внебольничных инфекций уровень и механизмы приобретенной резистентности этиологических агентов могут быть достаточно точно предсказаны для обширных географических регионов на основании специальных исследований, то при госпитальных инфекциях эти показатели могут быть уникальными для отдельных стационаров даже в пределах одного города. Следовательно, если при внебольничных инфекциях обоснование эффективной эмпирической терапии представляется вполне реальной задачей, то при госпитальных инфекциях вероятность эффективности эмпирической терапии резко снижается и соответственно возрастает значение лабораторных исследований.

2. Клиническое применение БЛА

Природные пенициллины

Являются препаратами выбора при лечении стрептококковой, пневмококковой, менингококковой и гонококковой инфекций. В последние годы отмечается увеличение частоты резистентных штаммов пневмококков и гонококков к бензилпенициллину, в связи с чем при эмпирической терапии заболеваний, вызванных этими микроорганизмами, рекомендуется использовать другие препараты (цефалоспорины III поколения, макролиды); бензилпенициллин может применяться при установленной к нему чувствительности S. pneumoniae и N. gonorrhoeae.
Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой солей для парентерального введения (антибиотик при приеме внутрь разрушается кислотой желудочного сока). Калиевая соль бензилпенициллина содержит большое количество калия (1,7 мэкв в 1 млн ЕД), в связи с чем большие дозы этой лекарственной формы пенициллина нежелательны у больных с почечной недостаточностью. Бензилпенициллин быстро выводится из организма, поэтому требуется частое введение препарата (от 4 до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции и дозы). Большие дозы бензилпенициллина (20 - 30 млн ЕД в сутки) применяются для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: менингита, инфекционного эндокардита, газовой гангрены. Средние дозы препарата (10 - 18 млн ЕД в сутки) применяются при лечении аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванного стрептококкоками группы А или анаэробными кокками, а также в комбинации с аминогликозидами при лечении энтерококковой инфекции (эндокардит). Малые дозы бензилпенициллина (4 - 8 млн ЕД в сутки) применяются при лечении пневмококковой пневмонии.
Бензилпенициллин в больших дозах может также назначаться при инфекции, вызванной Listeria, однако в этом случае предпочтительнее использовать ампициллин. Не рекомендуется применять бензилпенициллин в суточных дозах свыше 30 млн ЕД из-за риска развития токсических проявлений со стороны центральной нервной системы (судороги).
Пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин или бициллин) применяются для профилактики ревматизма и лечения сифилиса.
Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой желудка, его назначают внутрь. По сравнению с бензилпенициллинами менее активен при гонорее. Применяют в амбулаторной практике, как правило, у детей при лечении легких инфекций верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит), полости рта, пневмококковой пневмонии.

Пенициллиназостабильные пенициллины

Спектр противомикробного действия этих препаратов сходен с природными пенициллинами, однако они уступают им в антимикробной активности. Единственным преимуществом является стабильность в отношении стафилококковых бета-лактамаз, в связи с чем эти полусинтетические пенициллины считаются препаратами выбора при лечении доказанной или предполагаемой стафилококковой инфекции (кожи и мягких тканей, костей и суставов, при эндокардите и абсцессе мозга). Метициллин в настоящее время не рекомендуется к использованию в клинической практике, так как у 2 - 10% больных приводит к развитию интерстициального нефрита. Оксациллин, не уступая в противомикробной активности метициллину, лучше переносится. При приеме оксациллина внутрь в крови создаются не очень высокие концентрации, поэтому его следует применять только парентерально, а для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин. Прием пищи уменьшает всасывание этих препаратов, поэтому их предпочтительно принимать до еды. Оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин выводятся с мочой и желчью, поэтому у больных с почечной недостаточностью не наблюдается существенного замедления выведения этих препаратов и их можно назначать в неизмененных дозах.

Аминопенициллины

Ампициллин и амоксициллин характеризуются одинаковым спектром антимикробной активности. Ампициллин применяется парентерально и внутрь, амоксициллин - только внутрь. Ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь (биодоступность составляет 20 - 40%), в связи с чем в крови и тканях создаются не очень высокие концентрации; кроме того, прием пищи существенно уменьшает всасывание ампициллина. Амоксициллин значительно лучше всасывается (биодоступность составляет 80 - 70%) независимо от приема пищи, в крови и тканях создаются более высокие и стабильные концентрации.
Амоксициллин медленнее выводится из организма, поэтому требует более редкого дозирования (каждые 8 ч) по сравнению с ампициллином (каждые 6 ч). Кроме того, амоксициллин реже вызывает кишечный дисбактериоз и диарею. В связи с указанными преимуществами при назначении препарата внутрь для лечения нетяжелых инфекций предпочтительнее использовать амоксициллин.
Ампициллин применяется в основном парентерально при лечении острых неосложненных внебольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, в комбинации с аминогликозидами - при лечении серьезных инфекций, вызванных энтерококками (эндокардит, сепсис), менингококками, гемофильной палочкой и листериями (менингит). Внутрь ампициллин назначается при лечении бактериальной дизентерии.
Амоксициллин считается препаратом первого ряда в амбулаторной практике при лечении острых инфекций ЛОР-органов (синусит, средний отит), нижних дыхательных путей (острый бактериальный бронхит, внебольничная бактериальная пневмония), мочевыводящих путей (острый цистит, острый пиелонефрит, бессимптомная бактериурия), некоторых кишечных инфекций (брюшной тиф, сальмонеллез), а также при стоматологических вмешательствах в качестве профилактики бактериального эндокардита.
Аминопенициллины нецелесообразно назначать для лечения хронических или госпитальных инфекций дыхательных или мочевыводящих путей, так как отмечается увеличение частоты устойчивых штаммов микробов к этим препаратам. В этом случае предпочтительнее использовать комбинированные препараты аминопенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз - ко-амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота) или ампициллин + сульбактам.

Антисинегнойные пенициллины

В зависимости от химической структуры выделяют карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов одинакова, за исключением Klebsiella spp. (более активны последние). Отличительной характеристикой антимикробного спектра этих пенициллинов является активность в отношении P. aeruginosa. По действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в следующем порядке:
азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Основными показаниями для назначения карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации (дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические), вызванные чувствительными микроорганизмами. Наиболее часто эти препараты (в комби

препарат антибиотик амоксициллин цефазолин

Введение

2 Общая характеристика

1 Данные для анализа

2 Амоксициллин (Amoxicillin)

3 Цефазолин (Cefazolin)

Литература

Введение

Антибиотики (антибиотические вещества) - это продукты обмена микроорганизмов, избирательно подавляющие рост и развитие бактерий, микроскопических грибов, опухолевых клеток. Образование антибиотиков - одна из форм проявления антагонизма. В научную литературу термин веден в 1942 г. Ваксманом, - "антибиотик - против жизни". По Н.С. Егорову: "Антибиотики - специфические продукты жизнедеятельности организмов, их модификации, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (бактериям, грибам, водорослям, протозоа), вирусам или к злокачественным опухолям, задерживая их рост или полностью подавляя развитие".

Специфичность антибиотиков по сравнению с другими продуктами обмена (спиртами, органическими кислотами), также подавляющими рост отдельных микробных видов, заключается в чрезвычайно высокой биологической активности. Существует несколько подходов в классификации антибиотиков: по типу продуцента, строению, характеру действия. По химическому строению различают антибиотики ациклического, алициклического строения, хиноны, полипептиды и др. По спектру биологического действия антибиотики можно подразделить на несколько групп:

антибактериальные, обладающие сравнительно узким спектром действия, подавляющие развитие грамположительных микроорганизмов и широкого спектра действия, подавляющие развитие как грамположительных, так и грамотрицительных микроорганизмов;

противогрибковые, группа полиеновых антибиотиков, действующие на микроскопические грибы;

противоопухолевые, действующие на опухолевые клетки человека и животных, а также на микроорганизмы.

В настоящее время описано свыше 6000 антибиотиков, но на практике применяется только около 150, так как многие обладают высокой токсичностью для человека, другие - инактивируются в организме и пр.

Бета-лактамные антибиотики (?-лактамные антибиотики, ?-лактамы) - группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре ?-лактамного кольца.

К бета-лактамам относятся подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех ?-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрёстную аллергию к ним у некоторых пациентов.

?-лактамазам.

С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности ?-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.

Бета-лактамные антибиотики, обладающие пространственным сходством с субстратом реакции D-аланил-D-аланином, образуют ковалентную ацильную связь с активным центром транспептидазы и необратимо ингибируют ее. Поэтому транспептидазы и подобные им ферменты, участвующие в транспептидировании, называют также пенициллинсвязывающими белками.

Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий, бактерицидны - они вызывают гибель бактерий в результате осмотического лизиса. В присутствии таких антибиотиков аутолиз клеточной стенки не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными пептидогликангидролазами (аутолизинами), обеспечивающими ее перестройку в процессе нормального роста бактерий.

Цель работы:

Изучить группу бета-лактамные антибиотики, провести сравнительную характеристику препаратов на примере амоксициллина и цефазолина.

Изучить группу лекарственных средств бета-лактамных антибиотиков.

Привести классификацию бета-лактамных антибиотиков.

Обосновать выбор препаратов взятых для сравнительного исследования.

Провести сравнительный анализ выбраных препаратов, по следующим признакам:

Торговое название;

Лекарственные вормы выпуска;

Фирмы производителя.

Глава 1. Бета-лактамные антибиотики

1 Классификация бета-лактамных антибиотиков

Классификация бета-лактамных антибиотиков включает 4 класса препаратов:

пенициллины:

природные: бензилпенициллин, бициллины.

полусинтетические: - узкого спектра: метициллин, оксациллин, - широкого спектра: ампициллин, амоксициллин, - карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин - легко разрушаются ?-лактамазами. - уреидопенициллины: азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин - легко разрушаются ?-лактамазами. - потенцированные пенициллины (содержат ингибиторы бета-лактамаз, которые защищают антибиотик от разрушения бактериальными ферментами, но сами бактерицидной активности не имеют). К ингибиторам бета-лактамаз относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Самые известные сочетания антибиотиков и ингибиторов бета-лактамаз:

амоксициллин + клавулановая кислота = амоксиклав, аугментин,

ампициллин + сульбактам = сультамициллин, уназин, амписид, сулациллин Цефалоспорины насчитывают 4 поколения. ?-лактамное кольцо цефалоспоринов устроено несколько иначе, чем у пенициллинов (отличие связано с окружающими кольцо участками), и потому более устойчиво к действию ?-лактамаз (по сравнению с пенициллинами). Монобактамы: азтреонам. азтреонам - единственный из всех 4 классов антибиотик, устойчивый к металло-бета-лактамазе Нью-Дели, но разрушающийся некоторыми другими бета-лактамазами. Спектр действия более узкий - действует только на грам-отрицательные бактерии и не действует на грам-положительные (стафило-, стрептококки и др.).

Карбапанемы: имипенем, меропенем. Это дорогие современные антибиотики, имеющие самый широкий спектр действия из всех известных антибиотиков. Устойчивы к ряду бета-лактамаз, но не ко всем. Бесполезны для лечения MRSA-инфекций. Используются в реанимационных отделениях больниц для лечения тяжелых инфекций при неэффективности других препаратов.

2 Общая характеристика

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов - ?-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к ?-лактамазам.

С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности ?-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций. Группа пенициллина

Продуцируется различными видами плесневого гриба пенициллиума (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum и др.). В результате жизнедеятельности этих грибов образуются различные виды пенициллина.

Один из наиболее активных представителей этой группы - бензилпенициллин - имеет следующее строение:

Другие виды пенициллина отличаются от бензилпенициллина тем, что вместо бензильной группы содержат другие радикалы.

По химическому строению пенициллин представляет собой кислоту, из него могут быть получены различные соли. Основой молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота - сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного.

Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями (стрептококками, стафилококками, пневмококками), спирохетами и другими патогенными микроорганизмами.

Характерной особенностью некоторых полусинтетических пенициллинов является их эффективность в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к бензилпенициллину.

Резистентность устойчивых штаммов микроорганизмов к группе пенициллинов обусловлена их способностью продуцировать специфические ферменты - бета-лактамазы (пенициллиназы), гидролизующие бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности.

В последнее время получены не только антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз, но также соединения, разрушающие эти ферменты.

Препараты группы пенициллина не эффективны в отношении вирусов (возбудители гриппа, полиомиелита, оспы и др.), микобактерий туберкулеза, возбудителя амебиаза, риккетсий, грибов, а также большинства патогенных грамотрицательных микроорганизмов.

Препараты этой группы оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов. Мишенями для них являются транспептидазы, которые завершают синтез пептидогликана клеточной стенки. Транспептидазы представляют собой набор белков-ферментов, локализованных в цитоплазматической мембране бактериальной клетки. Отдельные бета-лактамы различаются по степени сродства к тому или иному ферменту, которые получили название пенициллинсвязывающих белков.

Побочные действия: головная боль, повышение температуры тела, крапивница, сыпь на коже и слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофилия.

3 Отдельные представители пенициллинов

Бензилпенициллина натриевая соль: действует на грамположительные микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, пневмококки, возбудители дифтерии, анаэробные спорообразующие палочки, палочки сибирской язвы), грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки), спирохеты, некоторые актиномицеты; неэффективен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, риккетсий, вирусов, простейших, грибов; к действию бензилпенициллина устойчивы штаммы стафилококков, образующие фермент пенициллиназу, низкая активность бензилпенициллина в отношении бактерий кишечной группы, синегнойной палочки и других микроорганизмов также связана в определенной мере с выработкой ими пенициллиназы.А так же: Бензилпенициллина калиевая соль; Бензилпенициллина новокаиновая соль; Бициллин; Феноксиметилпенициллин.

Оксациллина натриевая соль (полусинтетический пенициллин):

Эффективен в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к пенициллину, что связано с его устойчивостью к пенициллиназе; действует на спирохет; применяют при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими штаммами стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину; препарат назначают также при смешанных инфекциях, когда одновременно имеются чувствительные и устойчивые к бензилпенициллину грамположительные микроорганизмы.

Ампициллин (полусинтетический антибиотик):

активен в отношении микроорганизмов на которые действует бензилпенициллин; кроме того он действует на ряд грамотрицательных микроорганизмов (сальмонеллы, шигеллы, протей, кишечная палочка, клебсиелла пневмонии - она же палочка Фридлендера, палочка Пфейффера - она же палочка инфлюэнцы) и поэтому рассматривается как антибиотик широкого спектра действия и применяется при заболеваниях, вызванных смешанной инфекцией; на пенициллиназообразующие стафилококки ампициллин не действует, так как разрушается пенициллиназой; А так же:

Ампициллина тригидрат;

Ампициллина натриевая соль.

Ампиокс (содержит ампициллин и оксациллин):

препарат объединяет спектр антимикробного действия ампициллина и оксациллина, благодаря содержанию последнего эффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков; особенно показан в случае тяжелого течения заболевания, при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе, при смешанной инфекции, вызванной чувствительными и нечувствительными к бензилпенициллину штаммами микроорганизмов и грамотрицательными бактериями, при лечении гонореи ампиокс используют в случаях, вызванных резистентными к бензилпенициллину штаммами гонококков.

Уназин (содержит сульбактам-натрий и ампициллин-натрий):

Сульбактам-натрий является производным основного ядра пенициллинов:

сульбактам-натрий не обладает выраженной антибактериальной активностью, но необратимо ингибирует бета-лактамазу (фермент, разрушающий бета-лактамное ядро пенициллинов). При использовании вместе с пенициллинами сульбактам-натрий защищает последние от гидролиза и инактивации.

Уназин действует на грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая пенициллиноустойчивые штаммы; Карбенициллина динатриевая соль (полусинтетическое производное пенициллина): эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, на штаммы стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу препарат не действует; применяют при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к этому антибиотику; применение препарата при инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами, нецелесообразно. Карфециллин: по спектру действия соответствует карбенициллину. Микроцид: получен из культуральной жидкости Penicillium vitale Pidoplitschka et Bilai); действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы; применяют наружно при инфицированных ранах, язвах, ожогах.

Группа цефалоспорина

Это группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их синтетических производных.

Эта группа антибиотиков имеет в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК):

Цефалоспорины первого поколения обладают высокой антистафилококковой активностью, включая пенициллиназообразующие штаммы. Они эффективны в отношении всех видов стрептококков (за исключением энтерококков), гонококков.

Цефалоспорины второго поколения также обладают высокой антистафилококковой активностью, в том числе в отношении пенициллиназообразующих штаммов. Они активны в отношении эшерихий, клебсиелл, протеев.

Цефалоспорины третьего поколения обладают более широким спектром действия, чем цефалоспорины первого и второго поколений, и большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

По химическому строению основа этих антибиотиков (7-АЦК) имеет элементы сходства с основой структуры антибиотиков группы пенициллина - 6-аминопенициллановой кислотой, однако различия в структуре цефалоспоринов и пенициллинов в целом создают условия для устойчивости цефалоспоринов к стафилококковой пенициллиназе и их высокой эффективности в отношении устойчивых к бензилпенициллину пенициллиназообразующих бактерий.

Механизм бактерицидного действия цефалоспоринов связан с повреждением клеточной мембраны бактерий, находящихся в стадии размножения, что обусловлено специфическим ингибированием ферментов клеточных мембран.

Побочные явления: аллергические реакции, нарушение функции почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении цефалоспоринов больным, имеющим гиперчувствительность к пенициллинам.

4 Отдельные представители цефалоспоринов

Цефалоридин (полусинтетический цефалоспорин первого поколения): действует на грамположительные и грамотрицательные кокковые микроорганизмы (стафилококки, пневмококки, стрептококки, гонококки, менингококки), сибиреязвенные палочки; действует на стафилококки, устойчивые к пенициллинам; эффективен в отношении спирохет и лептоспир; не действует на микобактерии туберкулеза, риккетсии, вирусы, простейшие.

Цефазолин (цефалоспорин первого поколения): действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе на стафилококки, образующие и не образующие пенициллиназу, на гемолитические стрептококки, пневмококки, сальмонеллы, шигеллы, некоторые виды протея, микробы группы Klebsiella, палочку дифтерии, гонококки и другие микроорганизмы; не действует на риккетсии, вирусы, грибы и простейшие; А так же:

Цефалексин (цефалоспорин первого поколения):

Цефалотина натриевая соль (относится к цефалоспоринам первого поколения): обладает широким спектром антимикробного действия; действует на большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов; в отношении Е.coli ,Kl pneumoniae и сальмонелл уступает по активности цефазолину;

Цефуроксим (цефалоспорин первого поколения): обладает широким спектром антибактериального действия и более других цефалоспоринов эффективен в отношении стафилококков, включая бета-лактамазообразующие штаммы; эффективен также в отношении бета-лактамазообразующих гонококков.

Цефотаксим (цефалоспорин третьего поколения): эффективен в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, устойчивых к другим цефалоспоринам, пенициллинам; устойчив к действию бета-лактамаз. А так же:

Цефтриаксон (цефалоспорин третьего поколения):

Цефтазидим (цефалоспорин третьего поколения):

Цефокситин (цефалоспорин третьего поколения): антибиотик широкого спектра действия; эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (аэробных и анаэробных), действует на Proteus всех видов, Serratia, Escherichia coli, Bacteroides, Klebsiella, устойчивые к цефалотину; эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам, эритромицину, левомицетину, канамицину, гентамицину, сульфаниламидам; устойчив к бета-лактамазам.

Цефоперазон M (цефалоспорин третьего поколения): сходен с другими цефалоспоринами третьего поколения.

Отличительные свойства новых ? -лактамных антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики (БЛА) являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов - это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов

Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (PBPs). Молекулы PBPs жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.

Связывание БЛА с PBPs ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к PBPs. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:

субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени);

локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции);

чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование).

В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

Таким образом, индивидуальные свойства отдельных БЛА определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.

У некоторых встречающихся в клинике резистентных к беталактамам штаммов бактерий резистентность проявляется на уровне PBPs, то есть мишени уменьшают сродство к "старым" беталактамам. Поэтому новые природные и полусинтетические беталактамы проверяются на степень сродства к PBPs этих штаммов.Высокое сродство означает перспективность новых бета-лактамных структур.

При оценке новых беталактамных структур проверяется их устойчивость к действию разных беталактамаз - ренициллаз и цефалоспориназ плазмидного и хромосомного происхождения, выделенных из разных бактерий. Если большинство используемых беталактамаз не инактивируют новую беталактамную структуру, то она признается перспективной для клиники.

Химиками были созданы нечувствительные е распространенным у стафилококков пенициллиназам полусинтетические пенициллины: метициллин, оксациллин и нечувствительный к ферменту из синегнойной палочки карбенициллин. Получить эти полусинтетические пенициллины удалось после того, как из бензилпенициллина была выведена 6АПК (6-аминопенициллиновая кислота). Путем ее ацилирования были получены указанные антибиотики.

Многие беталактазы теряют способность к гидролизу беталактамного кольца таких антибиотиков, как у цефамицина С при наличии метоксигруппы или других заместителей в 6?-положении у пенициллинов и в 7?-положении у цефалоспоринов.

Эффективность беталактамов против граммоотрицательных бактерий зависит и от такого фактора, как скорость прохождения через пориновые пороги. Преимущества имеют компактные молекулы, которые могут проникать через катионоселективные и анионоселективные каналы, такие, как имипенем. К его ценным свойствам относится также и устойчивость к ряду беталактамаз.

Беталактамы, у которых вводимые в ядро молекулы-заместители создают катионный центр, высокоактивны против многих кишечных бактерий по причине катионоселективности пориновых каналов у бактерий, обитающих в кишечном тракте, например, лекарственный препарат цефтазидим.

Часто модификации затрагивают структуру сконденсированного с беталактамом пяти- или шестичленного кольца. Если сера замещена в нем на кислород или углерод, то такие соединения называют "неклассическими" беталактамами (например, имипенем). К "неклассическим" также относятся такие беталактамы, у которых беталактамное кольцо не сконденсировано с другим кольцом. Они получили название "монобактамы". Наиболее известный препарат из "монобактамов" - азтреонам.

Большой интерес представляют природные соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью и широким спектром действия. При контакте с мишенью их гаммалактамное кольцо расщепляется и происходит ацилирование одного из аминокислотных остатков в активном центре транспептиназ. Беталактамы могут инактивировать и гаммалактамы, но большая стабильность пятичленного гаммалактамного кольца расширяет возможности химического синтеза, то есть получение синтетических гаммалактамов с пространственной защитой гаммалактамного кольца от беталактамаз.

Ряды беталактамных синтетических антибиотиков быстро растут и используются для лечения самых разнообразных инфекций.

Глава 2. Анализ изучаемой группы лекарственных средств

1 Данные для анализа

Диаграмма 1. Количество фирм выпускаемых амоксициллин и цефазолин

На этой диаграмме видно, что амоксициллин выпускают 12 фирм, а цефазолин 19 фирм.

Диаграмма 2. Количество препаратов амоксициллина и цефазолина

На этой диаграмме видно, что у амоксициллина 328 препаратов, а у цефазолина 306 препаратов.

Диаграмма 3. Производители амоксициллина

На этой диаграмме видно, что амоксициллин выпускают больше русские производители (10),чем зарубежные(2)

Диаграмма 4. Производители амоксициллина

На этой диаграмме видно, что цефазолин выпускают больше русские производители (16),чем зарубежные (3).

Диаграмма 5. Лекарственные формы амоксицилина

На этой диаграмме видно, что амоксициллин выпускается в гранулах (7),в капсулах (43) в таблетках (219) и в порошках (58).

2 Амоксициллин (Amoxicillin)

Фармакологическая группа:

Пенициллины

Формы выпуска:

Капсулы по 250 мг (16 штук в упаковке).

Капсулы по 500 мг (16 штук в упаковке).

Гранулы во флаконе (для приготовления суспензии).

Показания:

При инфекциях дыхательных путей (фарингит, синусит, трахеит, ларингит, бронхит, пневмония).

При инфекциях ЛОР-органов (ангина, отит).

При инфекциях мочевыводящих путей и половых органов (цистит, уретрит, пиелонефрит; эндометрит, гонорея и др.). При инфекциях кожи (импетиго, рожа).

При ряде кишечных инфекций (дизентерия, сальмонеллез, брюшной тиф и паратифы).

При менингите.

При сепсисе.

При таких инфекциях, как листериоз, лептоспироз, боррелиоз.

Противопоказания:

Аллергические заболевания (поллиноз, бронхиальная астма, аллергия на пенициллины);

Печеночная недостаточность;

Инфекционный мононуклеоз;

Дисбактериоз;

Лимфолейкоз;

Кормление ребенка грудью.

Побочные эффекты:

Аллергические реакции (аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница; анафилактический шок).

На органы пищеварения (дисбактериоз; тошнота, рвота, нарушение вкуса; стоматит, глоссит; диарея).

На нервную систему (бессонница, возбуждение, тревожное состояние, депрессия, головные боли, головокружение, судороги).

Как принимать амоксициллин?

В любой форме принимают внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта, можно принимать его как до еды, так и после, в удобное для пациента время.

Дозировка:

Обычная дозировка амоксициллина для взрослых и детей старше 12 лет (с массой тела более 40 кг) - 500 мг 3 раза в сутки. Но в каждом конкретном случае дозу определяет врач, и при необходимости (в случае тяжелых заболеваний) она может быть увеличена до 750-1000 мг 3 раза в сутки, и даже более того. Максимально допустимая суточная доза для взрослых - 6 г. При некоторых заболеваниях применяется нестандартная дозировка амоксициллина. Например, при острой гонорее мужчинам назначают однократно 3 г препарата; женщинам эта же доза назначается дважды. При брюшном тифе амоксициллин используется в высокой дозировке: 1,5-2 г 3 раза в сутки. При лептоспирозе также применяются высокие дозы препарата: 500-750 мг 4 раза в сутки. После исчезновения внешних признаков любого заболевания лечение амоксициллином продолжается еще 2-3 дня, во избежание рецидива инфекции. В среднем курс лечения составляет от 5 до 12 дней.

Инструкция по применению амоксициллина детям:

Амоксициллин широко применяется в лечении детей разного возраста, в том числе новорожденных и недоношенных. При этом для детей младше 5-летнего возраста используется амоксициллин в виде суспензии. Суспензия амоксициллина Суспензия амоксициллина приготавливается в домашних условиях: во флакон с гранулами доливают охлажденную кипяченую воду (до метки на флаконе), и взбалтывают. Образуется густая жидкая масса желтоватого цвета, с запахом и вкусом клубники или малины. Полученное лекарство можно хранить 14 дней при комнатной температуре. Взбалтывать каждый раз перед употреблением. Одна мерная (или обычная чайная) ложка вмещает 5 мл суспензии; содержание амоксициллина в таком количестве суспензии - 250 мг.

Показания:

Детям амоксициллин назначают обычно в амбулаторных условиях, т.е. при лечении нетяжелых форм различных заболеваний, чаще всего - при ОРВИ с бактериальными осложнениями, например:

При остром отите.

При фарингите, трахеите, бронхите.

При кожных инфекциях (импетиго).

При легких формах кишечных инфекций.

Иногда - для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, а также для профилактики рецидивов этого заболевания.

Противопоказания:

Индивидуальная непереносимость препарата; аллергический диатез и другие аллергические заболевания; дисбактериоз кишечника;

инфекционный мононуклеоз;

лимфолейкоз;

тяжелые заболевания печени.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении амоксициллином детей с повышенной кровоточивостью и с нарушением функции почек.

Дозировка амоксициллина для детей:

Амоксициллин, как и любой другой антибиотик, детям должен назначать только врач. Он же назначает и дозу препарата, зависящую от возраста и веса ребенка, и от степени тяжести заболевания.

В среднем дозировки амоксициллина для детей таковы:

Детям до 2-х лет - 20 мг/кг массы тела /сутки. Эта доза делится на 3 приема.

Детям 2-5 лет - 125 мг (т.е. 1/2 мерной ложки суспензии) 3 раза в день.

Детям 5-10 лет - 250 мг (1 мерная ложка суспензии) 3 раза в день.

Новорожденным и недоношенным детям врач назначает амоксициллин строго индивидуально, в маленькой дозировке, с удлиненными интервалами между приемами препарата.

Амоксициллин при беременности:

Женщинам в период беременности амоксициллин назначают только в том случае, если предполагаемая польза этого лекарства для матери превышает возможность нанесения вреда плоду. Хотя не зафиксировано случаев негативного влияния амоксициллина на течение беременности и родов, но квалифицированных исследований на эту тему не проводилось. Поэтому врачи предпочитают не рисковать.

А в период кормления ребенка грудью амоксициллин матери противопоказан: он проникает в грудное молоко и может вызвать у младенца аллергические реакции или нарушение микрофлоры кишечника.

Амоксициллин при ангине:

При гнойных формах ангины (фолликулярной и лакунарной) амоксициллин назначается часто, как эффективный препарат с малым количеством побочных действий. Эффективность амоксициллина при ангине обусловлена тем, что это заболевание чаще всего вызывается стафилококком - микробом, чувствительным к воздействию данного антибиотика.

Хотя при других заболеваниях амоксициллин назначают пациенту независимо от приема пищи, при ангине этот препарат следует принимать после еды, чтобы продлить его непосредственное воздействие на воспаленные миндалины.

Амоксициллин и алкоголь:

Алкоголь несовместим с приемом амоксициллина. Сочетание этих веществ может вызвать сильнейшую аллергическую реакцию, вплоть до смерти больного. Кроме того, и алкоголь, и амоксициллин оказывают сильное токсическое влияние на печень. Работа этого органа может оказаться парализованной. Даже после окончания лечения амоксициллином нужно в течение 7-10 дней воздерживаться от приема спиртных напитков.

3. Цефазолин (Cefazolin)

Фармакологическая группа:

Цефалоспорины

Форма выпуска:

Сухой порошок

Дозировка:

На сегодняшний день Цефазолин эффективен в отношении следующих патогенных микроорганизмов:

Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus);

Эпидермальный стафилококк (Staphylococcus epidermidis);

Бета-гемолитические стрептококки из группы А;

Гноеродный стрептококк (Streptococcus pyogenes);

Диплококк пневмонийный (Diplococcus pneumoniae);

Гемолитический стрептококк (Streptococcus hemolyticus);

Виридальный стрептококк (Streptococcus viridans);

Кишечная палочка (Escherichia coli);

Клебсиеллы (Klebsiella spp.);

Протей (Proteus mirabilis);

Энтеробактерии (Enterobacter aerogenes);

Гемофильнаяпалочка (Haemophilus influenzae);

Сальмонеллы (Salmonella spp.);

Шигеллы (Shigella disenteriae ит.д.);

Нейссерии (Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis);

Коринебактерии (Corynebacterium diphtheriae);

Возбудительсибирскойязвы (Bacillus anthracis);

Клостридии (Clostridium pertringens);

Спирохеты (Spirochaetoceae);

Трепонемы (Treponema spp.);

Лептоспиры (Leptospira spp.).

Показания к применению:

Острый и хронический бронхит;

Инфицированные бронхоэктазы;

Пневмония, вызванная бактериями (не грибками или вирусами);

Бронхопневмония;

Инфекции грудной клетки, развившиеся после оперативного вмешательства (например, после пункции и т.д.);

Эмпиема плевры;

Абсцесс легкого;

Отит среднего уха;

Тонзиллит;

Мастоидит;

Острый и хронический пиелонефрит;

Простатит;

Инфекции кожи;

Целлюлит;

Карбункулы;

Инфицированная гангрена;

Инфекция на раневой или ожоговой поверхности;

Инфекция кожи или мягких тканей после операции;

Инфекция глаза;

Остеомиелит;

Септический артрит;

Инфекции желчевыводящих путей;

Инфекция после аборта;

Инфекция матки;

Сальпингиты;

Тазовый абсцесс;

Эндокардит;

Перитонит.

Побочные эффекты:

Потери аппетита,

Боли в животе,

Кожная сыпь (крапивница),

Спазм дыхательных путей,

Увеличение количества эозинофилов в крови,

Отека Квинке,

Боли в суставах,

Аллергический нефрит,

Анафилактический шок,

Уменьшению количества нейтрофилов тромбоцитов и лейкоцитов в крови,

Увеличение концентрации мочевины и креатинина в крови,

Сильная болезненность при введении антибиотика,

Головокружение,

Ощущение сдавливания в грудной клетке,

Судороги,

Дисбактериоз,

Кандидоз.

Противопоказания:

При наличии аллергии на любые другие антибиотики из группы цефалоспоринов Цефазолин категорически запрещен к применению. Если у человека имеется аллергия на пенициллиновые антибиотики, то Цефазолин вводят осторожно, подготовив набор для борьбы с анафилактическим шоком, поскольку между данными двумя группами препаратов есть перекрестная аллергенность. Также антибиотик противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания. Младенцам до 1 месяца Цефазолин не вводят, поскольку нет научно подтвержденных данных о его безопасности для новорожденных.

В ходе курсовой работы я изучила группу препаратов бета-лактамные антибиотики, провела сравнительную характеристику препаратов на примере амоксициллина и цефазолина.

Провела сравнительный анализ выбранных препаратов по торговому названию, лекарственной форме, фирме производителя.

Литература

1. #"justify">. #"justify">. #"justify">. #"justify">. https://ru.wikipedia.org/wiki/

М.Д Машковский Лекарственный средства шестнадцатое издание, г. Москва 2012 г.

В.М. Виноградов Фармакология с рецептурой, г. Санкт-Петербугр 2000 г.

Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа, 1986 г.

Гаузе Г.Ф. Молекулярные основы действия антибиотиков. / Пер. с англ. М.: "Мир", 1975.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1997.

Репетиторство

Нужна помощь по изучению какой-либы темы?

Наши специалисты проконсультируют или окажут репетиторские услуги по интересующей вас тематике.
Отправь заявку с указанием темы прямо сейчас, чтобы узнать о возможности получения консультации.

Классификация бета-лактамных антибиотиков включает 4 класса препаратов:

пенициллины:

природные: бензилпенициллин, бициллины.

полусинтетические: -- узкого спектра: метициллин, оксациллин, -- широкого спектра: ампициллин, амоксициллин, -- карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин -- легко разрушаются в-лактамазами. -- уреидопенициллины: азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин -- легко разрушаются в-лактамазами. -- потенцированные пенициллины (содержат ингибиторы бета-лактамаз, которые защищают антибиотик от разрушения бактериальными ферментами, но сами бактерицидной активности не имеют). К ингибиторам бета-лактамаз относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Самые известные сочетания антибиотиков и ингибиторов бета-лактамаз:

амоксициллин + клавулановая кислота = амоксиклав, аугментин,

ампициллин + сульбактам = сультамициллин, уназин, амписид, сулациллин Цефалоспорины насчитывают 4 поколения. в-лактамное кольцо цефалоспоринов устроено несколько иначе, чем у пенициллинов (отличие связано с окружающими кольцо участками), и потому более устойчиво к действию в-лактамаз (по сравнению с пенициллинами). Монобактамы: азтреонам. азтреонам -- единственный из всех 4 классов антибиотик, устойчивый к металло-бета-лактамазе Нью-Дели, но разрушающийся некоторыми другими бета-лактамазами. Спектр действия более узкий -- действует только на грам-отрицательные бактерии и не действует на грам-положительные (стафило-, стрептококки и др.).

Общая характеристика

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов - в-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к в-лактамазам.

С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности в-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций. Группа пенициллина

Один из наиболее активных представителей этой группы - бензилпенициллин - имеет следующее строение:

β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы ) эффективны в отношении практически всех важнейших возбудителей инфекционных заболеваний, причем эффект наступает в первые сутки. Поэтому они чаще используются при тяжелых внутрибольничных инфекциях и инфекциях с еще неизвестными возбудителями, сепсисе.

Таблица 2.
Классификация пенициллинов

Природные	Полусинтетические
Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) Бензатин бензилпенициллин (бициллин-1, -3, -5, ретарпен) Феноксиметилпеницил- лин	Изоксазолилпеницил- лины Оксациллин	Ингибиторозащи- щенные пенициллины Амоксициллин/клавуланат (аугментин, амоксиклав, клавоцин) Ампициллин/сульбактам (уназин, амписульбин) Тикарциллин/клавуланат (тиментин) Пиперациллин/тазобактам (тазоцин, зосин)
	Аминопенициллины Ампициллин Амоксициллин (флемоксин солютаб, амоксил, раноксил)
	Карбоксипенициллины Карбенициллин (геоциллин) Тикарциллин (тикар)
	Уреидопенициллины Азлоциллин Пиперациллин (пипрацил)

Таблица 3.
Классификация цефалоспоринов

I поколение	II поколение	III поколение	IV поколение
Парентеральные
Цефазолин (кефзол, рефлин, цефазолин-КМП, тотацеф)	Цефуроксим (кимацеф, кетоцеф, аксетин, зинацеф)	Цефотаксим (клафоран, цефотаксим-КМП, тарцефоксим, цефабол)	Цефепим (максипим)
	Цефамандол (мандол)	Цефтриаксон (лендацин, офрамакс, роцефин, цефтриабол)
	Цефокситин (бонцетин, мефоксин)	Цефтазидим (мироцет, тазицеф)	Цефпирон (кейтен)
		Цефоперазон (медоцеф, цефоперазон-КМП, цефобид)
		Цефоперазон/сульбактам
Пероральные
Цефалексин (орацеф, цефабене, цефалекс)	Цефуроксим аксетил (кимацеф, аксетин, зинацеф, кетоцеф)	Цефиксим (супракс)
Цефадроксил (биодроксил, дурацеф)	Цефаклор (альфацеф, тарацеф, цеклор)	Цефподоксима проксетил (вантин)
Цефрадин (сефрил)

Бактерицидность β-лактамов зависит от времени действия препарата, и, как было сказано выше, следует стремиться к поддержанию постоянных концентраций, превышающих минимальную подавляющую концентрацию в 2-5 раз . Для этого оптимальны дозирующие инфузионные устройства. При прерывистом введении (внутрь, внутримышечно или внутривенно) следует четко соблюдать необходимую кратность назначения , в противном случае следует ожидать снижения эффективности терапии. Именно с позиций фармакодинамики β-лактамов во многих клинических ситуациях не стоит применять их максимальные дозы . Так, появились доказательные исследования, демонстрирующие одинаковую клиническую эффективность средних (1,5-2 г/сут) и максимальных (3-4 г/сут) доз имипенема при тяжелых инфекциях. Исключение должно быть сделано при терапии антисинегнойными пенициллинами (карбенициллин, пиперацин, азлоциллин ) из-за более высоких минимальных подавляющих концентраций для P. aeruginosa .

Применение β-лактамов при беременности разрешено в II-III триместрах .

_________________
Вы читаете тему: Антибиотикотерапия в акушерстве и гинекологии (Шостак В. А., Малевич Ю. К., Колгушкина Т. Н., Корсак Е. Н. 5-я клиническая больница г. Минска, РНПЦ «Мать и дитя». "Медицинская панорама" № 4, апрель 2006)

Классификация антибиотиков, применяемых в акушерстве и гинекологии .
Бета-лактамные антибиотики. Классификация пенициллинов и цефалоспоринов.

Бета лактамные антибиотики (БЛА) составляют основу современной терапии инфекционных заболеваний. Они характеризуются высокой клинической активностью, относительно низкой токсичностью, широким спектром действия.

Основой структуры всех представителей этой группы является бета-лактамное кольцо. Им же определяются антимикробные свойства, состоящие в блокировке синтеза мембраны бактериальной клетки.

Общность химического строения бета-лактамов определяет и возможность перекрестной аллергии на препараты из этой группы.

Антимикробное действие и проявление резистентности

Как бета лактамные антибиотики инактивируют бактерии? Каков механизм их действия? Микробная клетка содержит ферменты транспептидазу и карбоксипептидазу, с помощью которых осуществляет соединение цепей пептидогликана – основного вещества мембраны. Эти ферменты имеют другое название – пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) из-за свойства легко образовывать комплексы с пенициллином и другими препаратами бета лактамного ряда.

Комплекс БЛА + ПСБ блокирует целостность структуры пептидогликана, мембрана разрушается, бактерия неизбежно погибает.

Активность БЛА в отношении микробов зависит от аффинных свойств, то есть сродства к ПСБ. Чем выше это сродство и скорость образования комплекса, тем меньшая концентрации антибиотика требуется для подавления инфекции и наоборот.

Появление пенициллина в 40-х годах произвело революцию в лечении инфекционных заболеваний и воспалений, вызываемых различными микроорганизмами, и позволило спасти много жизней, в том числе в условиях военных действий. Некоторое время считалось, что найдена панацея.

Однако уже в последующие десять лет эффективность пенициллина в отношении целых групп микробов снизилась наполовину.

В наши дни устойчивость против этого антибиотика выросла до 60-70 %. В различных регионах эти цифры могут значительно отличаться.

Бичом стационарных отделений стали штаммы стрептококков, стафилококков и других микробов, вызывающие тяжелые формы внутрибольничной инфекции. Даже в одном городе они могут быть различны и по-разному поддаваться антибиотикотерапии.

С чем связана устойчивость к воздействию бета лактамных антибиотиков? Оказалось, что в ответ на их применение микробы оказались способны продуцировать ферменты бета-лактамазы, гидролизующие БЛА.

Создание полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов позволило на некоторое время решить эту проблему, так как они не подвергаются ферментному гидролизу. Решение находят в создании защищенных препаратов. Введение ингибиторов бета-лактамаз позволяет инактивировать эти ферменты, и антибиотик беспрепятственно связывается с ПСБ микробной клетки.

Но возникновение новых мутаций штаммов микробов приводит к появлению новых видов бета-лактамаз, разрушающих активный центр антибиотиков. Основным источником возникновения резистентности микробов является неправильное применение антибиотиков, а именно:

При этих условиях возбудители вырабатывают устойчивость, и последующее инфицирование сделает их невосприимчивыми к действию антибиотиков.

Можно констатировать, что в ряде случаев усилия создателей новых антибиотиков направлены на опережение, но чаще приходится искать и способы преодоления уже свершившихся изменений устойчивости микроорганизмов.

Простота устройства бактерий делает их способность эволюционировать практически безграничной. Новые антибиотики на некоторое время становятся преградами для выживания бактерий. Но те, что не погибают, вырабатывают другие способы защиты.

Классификация БЛА

К бета-лактамным антибиотикам относятся как природные, так и синтетические препараты. Кроме того, созданы комбинированные формы, в которых действующее вещество дополнительно защищено от ферментов, вырабатываемых микроорганизмами и блокирующих действие антибиотика.

Список начинает открытый в 40-е годы прошлого столетия пенициллин, который тоже принадлежит к бета-лактамам:

Особенности применения и противопоказания

Область применения БЛА в лечении инфекций по-прежнему высока. В отношении одного и того же вида патогенных микроорганизмов могут быть клинически активны несколько видов антибиотиков.

Для выбора оптимального способа лечения руководствуются таким подходом:

Сложность выбора подходящего препарата заключается не только в избирательности действия на того или иного возбудителя, но и учете возможной резистентности, а также побочных эффектов.

Отсюда следует самое важное правило: лечение антибиотиками назначает только врач, пациент должен полностью собюдать предписанную дозировку, интервалы между приемом и длительность курса.

Бета лактамные антибиотики предназначены, в основном, для парентерального введения. Так удается достичь максимальной концентрации, достаточной для подавления возбудителя. Механизм выведения БЛА осуществляется через почки.

Если у пациента имелась аллергическая реакция на один из антибиотиков бета-лактамового ряда, следует ожидать ее в ответ и на другие. Аллергические проявления бывают незначительными, в виде сыпи, зуда, а также серьезными, вплоть до отека Квинке, и могут потребовать противошоковых мероприятий.

Другие побочные действия - подавление нормальной микрофлоры кишечника, возникновение диспепсических расстройств в виде тошноты, рвоты, жидкого стула. При возникновении реакции со стороны нервной системы возможен тремор рук, головокружение, судороги. Все это подтверждает необходимость врачебного контроля за назначением и приемом препаратов данной группы.