a
CH-CH-N,H -HCI ОН СНз "СН’
Эфедрина гидрохлорид
Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет из себя рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров и обладает меньшей активностью. В медицинской практике используется в виде эфедрина гидрохлорида.
Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из варикозных утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует адренорецепторы, но это действие выражено в незначительной степени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических волокон.
При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы a-и (3-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, характерные для адреналина. Он увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает артериальное давление. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении - при нанесении на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.
Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостимулирующее действие - уменьшает ощущение усталости, потребность во сне, повышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин уступает амфетамину (который вызывает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина).
Применяют эфедрин как бронхорасширяющее средство. Для купирования приступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно, а для предупреждения - внутрь (он входит в состав комбинированных препаратов «Теофедрин», «Солу- тан», «Бронхолитин»).
Иногда эфедрин применяют для повышения артериального давления. Эфедрин уступает адреналину по активности (для достижения одинакового прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 и более раз выше, чем доза адреналина). Прессорный эффект эфедрина выражен в меньшей степени, чем у адреналина, но продолжается значительно дольше (1-1,5 ч). При повторных введениях эфедрина через небольшие промежутки времени (10-30 мин) его прессорное действие снижается - развивается привыкание. Такое быстрое развитие привыкания называется тахифилаксией. Этот эффект обусловлен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических волокон.
Кроме того, препарат эффективен при аллергических заболеваниях (сенная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять местно при насморке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа приводит к уменьшению воспалительной реакции), при атриовентрикулярном блоке (повышается атриовентрикулярная проводимость). Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при нарколепсии (патологическая сонливость).
Вводят внутрь подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают до еды. Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, при этом он практически не метаболизируется МАО (устойчив к его действию). Период полуэлимина- ции составляет 3-6 ч. Выводится почками. Эфедрин применяют только по назначению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, задержку мочеиспускания. Препарат противопоказан при бессоннице, гипертонической болезни, атеросклерозе, гипер- тиреозе. Эфедрин относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.
Взаимодействие адреномиметиков с другими лекарственными средствами
| Адреномиметики, симпатомиметики | Другие лекарственные средства (группы лекарственных средств) | Результат взаимодействия |
| Эпинефрин (адреналин), Норэпинефрин (норадреналин), | Галогенсодержащие средства для ингаляционного наркоза Ингибиторы МАО | Риск развития аритмий сердца вследствие повышения чувствительности миокарда к катехоламинам Нарушения сердечного ритма |
| Добутамин | Трициклические антидепрессанты | Гипертензия |
| Сердечные гликозиды | Риск развития аритмий сердца | |
| Нафазолин | Трициклические антидепрессанты Ингибиторы МАО | Усиление сосудосуживающего эффекта нафазолина. Гипертензивный эффект |
| Эфедрин | Галогенсодержащие средства для ингаляционного наркоза | Риск развития аритмий сердца |
| (3 - адре ноб локаторы | Угнетение действия эфедрина на сердце |
142 ^ ФАРМАКОЛОГИЯ ^ Частная фармакология
Основные препараты
| Международное непатентованное название | Патентованные (торговые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Эпинефрина гидрохлорид (Epinephrini hydrochloridum) | Адреналина гидрохлорид | Флаконы по 10 мл 0,1% раствора. Ампулы по 1 мл 0,1% раствора | Инъекционные растворы применяют только по назначению врача. Для остановки кровотечений можно использовать тампоны, смоченные раствором препарата |
| Эпинефрина гидротартрат (Epinephrini bitartras) | Адреналина гидротартрат | Флаконы по 10 мл 0,18% раствора. Ампулы по 1 мл 0,18% раствора | |
| Норэпинефрина гидротартрат (Norepinephrini hydrotartras) | Норадреналина гидротартрат | Ампулы по 1 мл 0,2% раствора | |
| Фенилэфрина гидрохлорид (Phenylephrini hydrochloridum) | Мезатон | Ампулы по 1 мл 1% раствора | Инъекционные растворы применяют только по назначению врача |
| Нафазолина нитрат (Napha- zolini nitras) | Нафтизин Санорин | Флаконы по 10 мл 0,05% и 0,1% раствора | При длительном применении эффект препарата уменьшается, поэтому через 5-7 дней использования следует сделать перерыв на несколько дней |
| Фенотерол (Phenoterolum) | Беротек | Аэрозольные баллончики по 10 мл (200 мкг в дозе, 200 доз), раствор для ингаляций (флаконы с капельницей) 0,1%, 20 мл | Если после первой ингаляции бронхорасширяющий эффект не наступил, то вторую ингаляцию проводят только через 5 мин. Последующие ингаляции проводят через 5 ч |
| Партусистен | Таблетки и свечи по 0,005 г. Ампулы по 10 мл 0,005% раствора | Для снижения тонуса матки таблетки принимают за 30-40 мин до еды. Для предотвращения гипотонии необходимо принимать препарат лежа | |
| Салметерол (Salmeterolum) | Серевент | Аэрозоль для ингаляций (флаконы), 25 мкг в дозе, 60 и 120 доз; порошок для ингаляций, 50 мкг в дозе 4 дозы (ротадиск), 60 доз (мультидиск) | Препарат предназначен для профилактики приступов бронхиальной астмы. Не применяют для купирования бронхоспазма. С осторожностью использовать у беременных и лиц пожилого возраста |
| Добутамин (Dobutaminum) | Добутрекс | Ампулы по 20 мл 1,25% раствора и по 5 мл 5% раствора | Препарат вводят внутривенно под врачебным контролем. Самостоятельное применение больным препарата исключено |
Окончание таблицы
4718 0
Симптоматическая терапия включает применение различных групп препаратов, таких как антихолинергические средства (см. Аллергический ринит), β-агонисты (см. Бронхиальная астма), метилксантины, холинолитики, отхаркивающие средства (см. Хронический бронхит), симпатомиметики.
Симпатомиметики
История применения симпатомиметиков начинается с 1926 г., когда были синтезированы эфедрин и адреналин.Однако научно обоснованная концепция их применения связана с работами Ahlquist, который впервые высказал предположение о существовании рецепторов аиβ, демонстрирующих столь разнообразные физиологические эффекты в ответ на воздействие одних и тех же катехоламинов.
Это предположение подтвердилось открытием а-адренорецепторов в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, миокарда, ЦНС, печени, дистальных отделах органов дыхания.
β1-адренорецепторы заложены в структурах сердца. β2-адренорецепторы преобладают в средних, мелких бронхах, эпителиальных клетках, железистых структурах, тучных клетках дыхательных путей.
Наряду с этим максимальная плотность β2-адренорецепторов отмечается в средних и особенно мелких бронхах, они превалируют над а-адренорецепторами. Однако количественно и качественно β2-адренорецепторы меняются в условиях нормы и патологии. Наблюдается феномен десенситизации — уменьшение числа β2-адренорецепторов или трансформация их в а-адренорецепторы при длительной стимуляции агонистами.
β2-агонисты непосредственно через β-адренорецепторы оказывают спазмолитический эффект, ингибируют выброс ряда воспалительных цитокинов из эпителиальных клеток, макрофагов.
К универсальным симпатомиметикам относятся адреналин и эфедрин. Препараты этой группы используются при неотложной помощи в случаях развития анафилактического шока — устраняют гипотензию, бронхоспазм, оказывают кардиотоническое действие. Эфедрин как медленно разрушающийся препарат, входя в состав бронхолитина, оказывает не только бронхолитическое, но и деконгестивное (снимает набухание слизистых оболочек) действие.
Изопреналин (новодрин, изупрел, изадрин) оказывает кардиотоническое и бронхолитическое действие.
Максимальный бронхолитический эффект при вдыхании аэрозолей изопреналина наступает через 1—3 мин, продолжается не более 1—1,5 ч, доза на один вдох — 0,5 мг препарата.
Пролонгированная форма в виде сублингвальных таблеток (савентрин) с содержанием 30 мг изопреналина используется в кардиологической практике при лечении блокад (с приступами Адамса—Стокса и др.), при кардиогенном шоке.
К селективным симпатомиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил) и пролонгированные формы — сальбутамол (волмакс), савентол (сальтос), сальметерол, формотерол.
Сальбутамол (вентолин) назначается при нарастающем затруднении дыхания у больных хроническим бронхитом. Это самый безопасный препарат, в легких не трансформируется в метаболит (в отличие от изопреналина и адреналина) с бета-блокирующей активностью.
Бронхорасширяющий эффект сальбутамола наступает через 4—5 мин с периодом полувыведения 3—4 ч. При ингаляционном введении только 20 % препарата достигает мелких бронхов, участие которых при возникновении.приступов удушья при бронхиальной астме крайне велико. Поэтому использование аэрозолей препарата в виде сухой пудры, распыляемой с помощью дискхалера, обеспечивает более глубокое проникновение и большее по удельному весу задержание микрокристаллов сальбутамола в мелких бронхах.
Новая пролонгированная форма сальбутамола в виде таблеток — волмакс с осмотически управляемым механизмом высвобождения препарата с успехом применяется для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы, а также в случае обратимой обструкции при хроническом бронхите.
Интал плюс (хромогликата динитрат 1 мг+сальбутамол 100 мг) предназначен для лечения больных бронхиальной астмой.
Фенотерол (беротек) — дозированный аэрозоль (1 вдох — 200 мкг) имеет такую же аффинность к β2-адренорецепторам, что и сальбутамол, однако отличается от последнего в 10 раз большим сродством к β1-адренорецепторам. Беротек 100 (1 вдох 100 мкг) обладает меньшими побочными реакциями, как и дитек (0,05 мг фенотерола +1 мг хромогликата натрия), со стороны сердечно-сосудистой системы.
Тербуталин — 1 вдох — 100 мкг или 250 мкг, бронхолитическое действие продолжается до 4,5 ч.
Пролонгированные формы β2-симпатомиметиков позволяют продлить бронхолитический эффект до 12 ч.
Сальметерол (серевент) в дозе 50 мкг 2 раза в сутки обеспечивает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с сальбутамолом, пролонгированными формами эуфиллина, обладает высокой β2-селективностью, превосходит по липофильности в 10 000 раз сальбутамол, проникая в мембрану клеток, снижает у больных бронхиальной астмой высокую чувствительность рецепторов слизистой оболочки бронхов к метахолину, гистамину.
Классификация симпатомиметиков приведена в табл. 9.
Таблица 9. Классификация симпатомиметиков
Таким образом, симпатомиметики позволяют существенно ослабить пароксизмальные спастические реакции со стороны мелких бронхиальных структур, что имеет большое значение при лечении больных с бронхиальной астмой. При хроническом бронхите эта группа лекарственных средств является не базовой (в отличие от холинолитиков), а лишь симптоматической терапией.
Симпатомиметики и симпатолитики, препараты из группы симпатомиметиков. Место их действия на схеме ПНС.
Эфедрина гидрохлорид.
Место их действия на схеме ПНС: пресинаптические a2- и b2-Ар
препараты из группы симпатолитиков. Место их действия на схеме ПНС.
Резерпин, гуанетидин (октадин).
Место действия на схеме ПНС: пресинаптические a- и b-Ар
механизм действия и фармакологические эффекты симпатомиметиков (эфедрина гидрохлорид)
Механизм действия: действует на варикозные утолщения эфферентных адренергических волокон и способствует выделению НА в синаптическую щель
Фармакологические эффекты:
1) стимуляция деятельности сердца (увеличивает ЧСС и силу сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость), повышение АД
2) бронхолитический эффект
3) подавление перистальтики кишечника
4) расширение зрачка без влияния на аккомодацию и внутриглазное давление
5) повышение тонуса скелетных мышц
6) гипергликемия
механизм действия и фармакологические эффекты симпатолитиков.
Механизм действия: угнетает передачу возбуждения с адренергических нейронов, избирательно накапливаясь в гранулах симпатических постганглионарных нервных окончаний и вытесняя из них НА. В результате истощения запасов НА ослабляется или прекращается передача нервного возбуждения.
Фармакологические эффекты:
1) гипотензивное действие (вначале транзиторная прессорная реакция, сопровождающаяся тахикардией и увеличением СВ, затем постепенно развивающееся стойкое снижение систолического и диастолического АД, уменьшение ЧСС и МОК)
2) усиление моторики кишечника, секреции экзокринных желез
3) миоз и снижение внутриглазного давления (за счет улучшения оттока из передней камеры глаза и снижения продукции внутриглазной жидкости, на аккомодацию не влияет).
4) уменьшают секрецию ренина в почках
5) угнетающее влияние на ЦНС (резерпин в больших дозах - нейролептик)
побочные эффекты симпатомиметиков.
1) ССС: сердцебиение, нарушения ритма сердца, значительное повышение АД
2) Пищеварительная система: потеря аппетита, рвота
3) ЦНС: возбуждение, бессонница, тремор конечностей
4) Мочевыделительная система: затруднение мочеиспускания.
5) Обмен веществ: усиление потоотделения.
побочные эффекты симпатолитиков.
1) ССС: брадикардия, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс,
2) Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, боли в животе
3) ЦНС: сонливость, утомляемость, депрессивные состояния, слабость
4) Кожа и слизистые: отечность и сухость слизистых оболочек, герпес, кожный зуд
5) Кровь: анемия, тромбоцитопения, лейкопения
6) Миалгия, мышечный тремор, парестезии, выпадение волос
7) Обострение бронхиальной астмы и пептической язвы.
При местном применении возможны гиперемия конъюнктивы, миоз, ощущение жжения, птоз
основные показания и противопоказания к применению симпатомиметиков.
Показания:
ü гипотензия при хирургических операциях, травме, кровопотере, инфекционных болезнях
ü бронхиальная астма и другие обструктивные заболевания дыхательных путей
ü вазомоторный и аллергический ринит, синусит (для сужения сосудов слизистой носа)
ü сывороточная болезнь, крапивница и другие аллергические состояния
ü нарколепсия
ü энурез (в результате стимулирующего влияния на ЦНС сон становится менее глубоким, облегчается просыпание при появлении позывов к мочеиспусканию)
ü миастения
ü расширение зрачка с диагностической целью
Противопоказания:
ü атеросклероз
ü артериальная гипертензия
ü органические заболевания сердца
ü гипертиреоз
ü бессонница
основные показания и противопоказания к применению симпатолитиков.
Показания:
ü артериальная гипертензия
ü первичная открытоугольная глаукома
Противопоказания:
ü феохромоцитома
ü артериальная гипотензия
ü выраженные нарушения функции почек
ü сердечная недостаточность (не связанная с гипертензией), брадикардия
ü острая глаукома, закрытоугольная глаукома, узкий угол передней камеры глаза.
ü депрессия
ü язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит
ü бронхиальная астма
ü атеросклероз церебральных сосудов, нефросклероз
ü перед электроимпульсной терапией.
Эфедрин, резерпин, гуанетидин (октадин).
ЭФЕДРИН (Ephedrinum).
Алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры (Еphedra L.), сем.эфедровых (Ерhedraceae), в том числе в Еphedra еquisetina Вgе. (эфедра хвощевая), растущей в горных районах Средней Азии и Западной Сибири, Ephedra monosperma S. А. М., растущей в Забайкалье, и др.
Применяется в виде эфедрина гидрохлорида (Ерhedrini hydrochloridum). l-1-Фенил-2-метиламинопропанола-1 гидрохлорид.
Синонимы: Ерhedrinum hydrochloricum, Ерhalone, Ерhеdrоsan, Nео-Fеdrin, Sanedrinе и др.
По химическому строению эфедрин отличается от адреналина тем, что не содержит гидроксилов в ароматическом цикле; вместо аминоэтанольной цепи эфедрин содержит аминопропанольную цепь.
Эфедрин стимулирует a - и b -адренорецепторы.
По периферическому симпатомиметическому действию эфедрин близок к адреналину. Вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления, расширение бронхов, торможение перистальтики кишечника, расширение зрачков, повышение содержания глюкозы в крови.
Сравнительно с адреналином эфедрин оказывает менее резкое, но значительно более продолжительное действие. В связи с большей стойкостью эфедрин эффективен при введении внутрь и удобен для применения при курсовом лечении (например, при аллергических заболеваниях).
В отличие от адреналина эфедрин оказывает специфическое стимулирующее влияние на ЦНС. В этом отношении он близок к фенамину (см.), однако последний действует значительно сильнее.
Применяют эфедрин для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений при ринитах, как средство для повышения артериального давления при оперативных вмешательствах (особенно при спинномозговой анестезии), при травмах, кровопотерях, инфекционных заболеваниях, гипотонической болезни и др. Используется также (чаще в комбинации с другими средствами) при бронхиальной астме, а иногда при сенной лихорадке, крапивнице, сывороточной болезни и других аллергических заболеваниях.
Применяют также при миастении, нарколепсии, отравлениях снотворными и наркотиками, при энурезе. Действие при энурезе связано со стимулирующим влиянием на ЦНС, в связи с чем сон становится менее глубоким и облегчается просыпание при появлении позывов на мочеиспускание. (См. также Имипрамин)
Местно применяют раствор эфедрина как сосудосуживающее средство и для расширения зрачка (с диагностической целью в офтальмологической практике).
Применяют эфедрин внутрь (до еды), под кожу, в мышцы и в вену, а также местно.
При остром снижении артериального давления показано медленное внутривенное введение; при инфекционных заболеваниях, перед спинномозговой анестезией и т. п. - подкожное или внутримышечное введение; при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях назначают обычно внутрь.При энурезе назначают перед сном.
При бронхиальной астме применяют эфедрин в сочетании с теофиллином, димедролом, глюконатом кальция и другими средствами. Он является составной частью ряда готовых комбинированных лекарственных препаратов ("Теофедрин", аэрозоль "Эфатин", "Солутан ", "Бронхолитин") .
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда через 15 - 30 мин после приема внутрь отмечаются легкая дрожь, сердцебиение. Эти явления быстро проходят.
Эфедрин применяют только по назначению врача. Передозировка может вызвать ряд токсических явлений: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, задержку мочи, потерю аппетита, рвоту, усиленное потоотделение, сыпь.
Эфедрин не следует применять длительно.
Препарат противопоказан при бессоннице, гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, гипертиреозе.
Во избежание нарушения ночного сна не следует назначать эфедрин и содержащие его препараты в конце дня и перед сном.
ОКТАДИН (Оctadinum) b -(N-Азациклооктил)-этилгуанидина сульфат.
Синонимы: Абапрессин, Изобарин, Исмелин, Санотензин, Abapressin, Antipres, Azetidin, Declidin, Eutensol, Guanethidini sulfas, Guanexil, Guanisol, Ipoctal, Ipoguanin, Iporal, Ismelin, Isobarin, Octatenzine, Oftalmotonil, Oktatensin, Pressedin, Sanotensin, Visutensil и др.
Симпатолитическое действие октадина обусловлено тем, что он избирательно накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний и вытесняет из них адренергический медиатор - норадреналин. Часть, высвободившегося медиатора достигает постсинаптических a -адренорецепторов и оказывает кратковременное прессорное действие, однако основная часть медиатора подвергается разрушению под влиянием аксональной моноаминоксидазы. В результате истощения запасов норадреналина в адренергических окончаниях ослабляется или прекращается передача в них нервного возбуждения.
Нарушение передачи нервного возбуждения связано, кроме того, с тем, что, накапливаясь в нервных окончаниях, октадин оказывает на них местноанестезирующее действие. На сердечно-сосудистую систему октадин влияет двухфазно: вначале развивается транзиторная прессорная реакция с тахикардией и увеличением сердечного выброса, затем наступает прогрессирующее понижение систолического и диастолического АД, уменьшаются частота сердечных сокращений, минутный объем и пульсовое давление, а в дальнейшем (через 2 - 3 сут после перорального приема) наступает стойкая гипотензия. Первоначальная прессорная реакция может продолжаться до нескольких часов. При длительном применении препарата гипотензивное действие может уменьшаться в связи с постепенным увеличением сердечного выброса.
Применяют октадин как антигипертензивное средство. Препарат оказывает сильное гипотензивное действие и при правильном подборе доз может вызывать понижение АД у больных гипертензией в разных стадиях, включая тяжелые формы с высоким и стойким давлением.
Октадин эффективен при приеме внутрь. Всасывается медленно. Гипотензивный эффект при гипертонической болезни развивается постепенно; он начинает проявляться через 2 - 3 дня после начала приема препарата, достигает максимума на 7 - 8-й день лечения, а после прекращения приема продажается еще 4 - 14 дней. Препарат вызывает урежение сердечных сокращений, уменьшение венозного давления, а в ряде случаев и периферического сопротивления. В начале лечения возможно снижение фильтрационной функции почек и почечного кровотока, однако при дальнейшем лечении и стойком понижении АД эти показатели выравниваются (Н. А. Ратнер и др.).
Для лечения гипертонической болезни октадин назначают внутрь в виде таблеток. Дозы следует подбирать индивидуально в зависимости от стадии заболевания, общего состояния больного, переносимости препарата и т. п. Лечение проводят длительно.
Лечение октадином предпочтительно начинать в стационаре. В поликлинических условиях препарат следует применять с осторожностью, при постоянном врачебном наблюдении. Необходимо учитывать возможность индивидуальных колебаний в чувствительности больных к октадину.
Больным пожилого и старческого возраста препарат назначают в меньших дозах.
При применении октадина могут возникать побочные явления: головокружение, общая слабость, адинамия, тошнота, рвота, набухание слизистой оболочки носа, боль в околоушной железе, понос (в связи с усилением перистальтики кишечника из-за подавления влияния симпатической иннервации), задержка жидкости тканями. Могут усилиться суточные колебания АД. Гипотензивное действие препарата часто сопровождается развитием ортостатической гипотензии, в некоторых случаях возможен ортостатический коллапс (особенно в первые недели лечения). Для предотвращения коллапса больные должны в течение 1, 5 - 2 ч после приема препарата находиться в горизонтальном положении и медленно переходить из положения лежа в положение стоя; в ряде случаев необходимо уменьшить дозу.
До появления новых антигипертензивных средств (клофелин, b -адреноблокаторы и др.) октадин был одним из основных препаратов для лечения гипертонической болезни. Однако и сейчас он не утратил своего значения и находит применение, особенно при тяжелых формах артериальной гипертензии. Препарат действует длительно. Побочные явления можно уменьшить, правильно подорав дозы. Диарею можно облегчить приемом холинолитических препаратов. Октадин можно назначать вместе с другими гипотензивными средствами (резерпин, апрессин, диуретики); одновременное применение с диуретиками усиливает гипотензивный эффект и предупреждает задержку жидкости в тканях. При комбинированном применении с другими препаратами дозу октадина уменьшают.
Противопоказания: резко выраженный атеросклероз, острые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, гипотензия, выраженная недостаточность функции почек. Нельзя назначать октадин при феохромоцитоме, так как в начале действия препарат может вызвать повышение АД. Не следует назначать октадин одновременно с трициклическими антидепрессантами: аминазином, эфедрином. У больных, получавших ингибиторы МАО (см.), следует до приема октадина сделать перерыв продолжительностью 2 нед. Больные, подлежащие хирургическому вмешательству, должны прекратить прием препарата за несколько дней до операции.
В офтальмологической практике октадин применяют иногда для закапывания в конъюнктивальный мешок при первичной открытоугольной глаукоме. Препарат вызывает умеренный миоз, облегчает отток водянистой влаги, уменьшает ее продукцию и понижает внутриглазное давление. В отличие от холиномиметических веществ (пилокарпин и др.) октадин не влияет на аккомодацию; меньше нарушает остроту зрения и способность больных видеть при плохом освещении. У больных с закрытым и узким камерным углом, октадин не применяют, так как может наступить повышение офтальмотонуса. При острой глаукоме препарат не показан.
Таблица 5.3.1. Общая характеристика симпатомиметиков и симпатолитиков
| Эффект действия | Показания | Противо – показания | Побочные действия |
| Симпатомиметик: способствует высвобождению норадреналина из варикозов, стимулирует адренорецепторы, угнетает нейрональный захват норадреналина, ведет к осуществлению адренергических физиологических эффектов | Аллергические заболевания, бронхоспазм, ринит, гипотония, отравлениии снотворными и наркотическими средствами | Бессоница, артериальная гипертензия, атреосклероз, органические заболевания сердца, гипертиреоз | Ортостатический коллапс, тахикардия, аритмия, нервное возбуждение, бессоница, задержка мочеиспускания, местная реакция – некроз ткани |
| Симпатолитик: блокирует выброс норадреналина, ведет к подавлению адренергических физиологических эффектов | Гипер-тоническая болезнь | Артериальная гипотензия, атеросклероз, острые нарушения мозгового крово- обращения, инфаркт миокарда, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки | Ортостатический коллапс, слабость, адинамия, бронхоспазм у больных бронхиальной астмой, рефлекторная задержка жидкости в организме, брадикардия, повышение перистальтики кишечника (диарея, тошнота, рвота - превалирование парасимпатического тонуса), набухание слизистой оболочки носа, нарушение эякуляции у мужчин (↓ симпатического тонуса), угнетение ЦНС (депрессия), привыкание |
Симпатомиметические средства
Средства, влияющие на α - и β – адренорецепторы непрямого типа действия или опосредованно через центральную нервную систему, препарат эфедрина растительного происхождения, алкалоид из эфедры хвощевой.
Эфедрин гидрохлорид (Ephedrini hydrochloridum)является специфическим стимулятором α - и β – адренорецепторов центральной нервной системы, который через определенное время (20-30 минут) вызывает периферический симпатомиметический эффект продолжительного действия. При этом он вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления, расширение бронхов, торможение перистальтики кишечника, расширение зрачков, повышение содержания глюкозы в крови.
Для сужения сосудов с целью уменьшения воспалительных процессов при ринитах, для повышения артериального давления при оперативных вмешательствах, при травмах, кровопотерях, инфекционных заболеваниях, артериальной гипотензии, при бронхиальной астме, сенной лихорадке, крапивнице, сывороточной болезни идругих аллергических заболеваниях, при миастении, нарколепсии, отравленииях снотворными и наркотиками, при энурезе у мальчиков, для расширения зрачков с диагностической целью в офтальмологической практике. Назначают взрослым по 0,025-0,05 г 2-3 раза в день с циклами по 3-4 дня с 3-мя дневными перерывами, а детям в зависимости от возраста по определенной схеме. 5% раствор по 1 мл для инъекций и 2% и 3% раствор для интраназального введения.
Противопоказания. Бессоница, артериальные гипертензии, атеросклероз, органические заболевания сердца, гипертиреоз.
Побочное действие. Передозировка может вызвать нервное возбуждение, бессоницу, аритмию, сердцебиение, дрожание конечностей, задержку мочеиспускания, потерю аппетита, рвоту, усиление потоотделения, сыпь, не следует применять длительно. При подкожном введении вызывает некроз ткани.
Форма выпуска. Таблетки по 2, 3 и 10 мг для детей и по 25 мг для взрослых; 5% раствор по 1 мл в ампулах для инъекций; 2 и 3% раствор по 10 мл во флаконах – капли для интраназального введения. Входит в состав бронхолитических препаратов - Эфатин, Бронхолитин и др.
Образец рецепта. Rp.: Sol. Ephedrini hydrochloridi 5%-1 ml
D.t.d. N. 6 in amp.
S. По 1 мл внутримышечно или внутривенно в систему.
Эфатин (Ephatinum) - бронхорасширяющее и местноанестезирующее средство (в составе: атропин + эфедрин + новокаин) для купирования приступов бронхиальной астмы, удушья при бронхитах, бронхоэктатической болезни ингаляционно 1 – 5 раз в сутки.
Форма выпуска. Дозируемый аэрозоль по 10 мл (100 доз) во флаконах.
Бронхолитин (Broncholytinum) – противокашлевое и бронхолитическое средство (в составе: глауцин + эфедрин) при бронхитах и астматических состояниях по 1 столовой ложке взрослым и по 1 – 2 чайные ложкидетям 2 – 3 раза в сутки.
Форма выпуска. Сироп по 125 г во флаконах.
Симпатолитические средства
Действие симпатических средств обусловлено тем, что они избирательно накапливаются в гранулах симпатических нервных окончаний и вытесняют из них адренергический медиатор норадреналин. Малая часть медиаторов достигает постсинаптических α 1 – адренорецепторов и оказывает кратковременное прессорное действие, а основная часть подвергается разрушению в синаптической щели под влиянием фермента катехол-О-метилтрансферазы. К симпатолитическим средствам относятся октадин, резерпин и орнид.
Гуанетидин (Guanethidinum), октадин. Гуанетидин, накаплиаясь в нервных окончаниях, вызывает нарушение передачи нервного возбуждения, за счет уменьшения количества медиаторов в синаптических фоликулах.
Показания к применению и дозирование. Для лечения гипертонической болезни на всех стадиях развития, включая и тяжелую форму. Применять нужно с малых доз 0,01-0,0125 г 1 раз в день, затем в каждую неделю нужно увеличить дозу и довести до 0,05-0,075 г в день и средная доза 0,025-0,05 г на протяжении 2-3 недель.
Противопоказания. Резко выраженный атеросклероз, острые нарушения мозгового кровообрашения, инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, выраженная недостаточность функции почек, феохромоцитома.
Побочное действие. Головокружение,тошнота, брадикардия, периферические отеки, ортостатический коллапс, диспептические расстройства.
Форма выпуска. Таблетки по 25 мг.
Образец рецепта. Rp.: Guanethidini 0,025
D.t.d. N. 100 in tab.
S. По 1-2 таблетки 2-3 раза в день.
Резерпин (Reserpinum) производный индол растительного происхождения. В основном резерпин обладает сипатолитическим действием, обусловленное ускоренным выведением из окончаний симпатической нервной системы катехоламинов, которые быстро инактивируются моноаминоксидозой, что приводит к ослаблению адренергического влияния на кровеносные сосуды. Резерпин действует и на центральную нервную систему, где уменьшается содержание в тканях мозга нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина) и приводит к антипсихотическому эффекту.
Показания к применению и дозирование. Для лечения ранних стадий артериальной гипертензии. В сочетании с другими антигипертоническими средствами в том числе с диуретиками. Можно рекомендовать на поздних стадиях токсикоза беременности и для лечения алкогольных психозов. Изначально назначают малые дозы по 0,00005-0,0001 (0,05-0,1 мг) 2-3 раза в день, увеличивая дозу до 1 мг в течение 10-12 дней.
Противопоказания. Тяжелые органические сердечно-сосудистые заболевани с явлением декомпенсации и выраженной брадикардией, нефросклероз, церебральный атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Побочное действие. При больших дозах и повышенной чувствительности могут наблюдаться головокружение, выраженная сонливость, покраснение кожи, сужение зрачков, брадикардия, аритмия сердца, кожная сыпь, боли в области желудка и грудной клетки, диарея, тошнота, рвота, одышка, кошмарные сновидения, снижение половой активности.
Форма выпуска. 0,1 и 0,25 мг таблетки N.50; 0.1 и 0,25% раствор по 1 мл в ампулах. Входит состав комбинированных антигипертензивных препаратов (Адельфан, Бринердин, Релсидрекс-Г, Трирезид К др.).
Образец рецепта. Rp.: Reserpini 0,0001
D.t.d. N. 50 in tab.
S. По 1-2 таблетки 2 раза в день.
Адельфан (Adelphanum) – антигипертензивное средство (в составе: резерпин + дигидралазин – периферический вазодилятатор)
Форма выпуска. Таблетки, по 1 – 2 таблетке 2 – 3 раза в день.
Бринердин (Brinerdinum) – антигипертензивное средство (в составе: резерпин + дигидроэргокристин + клопамид).
Форма выпуска. Таблетки, драже N.20, по 1 драже (таблетка) 2 – 3 раза в сутки.
Релсидрекс-Г (Relsidrex-G) – антигипертензивное средство (в составе: резерпин + гидрохлортиазид (гипотиазид) + дигидралазин).
Форма выпуска. Таблетки, по 1 – 2 таблетке 1 – 2 раза в день.
Трирезид К (Triresidum K) – антигипертензивное средство (в составе: резерпин + гидрохлортиазид + дигидралазин + калия хлорид).
Форма выпуска. Таблетки N.40, по 1 – 2 таблетке 1 – 2 раза в день.
Бретилия тонзилат (Bretylini tonsilas), орнид. Препарат обладает выраженной антиаритмической и симпатолитической активностью. Механизм сипатолитического действия связан с блокированием выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и уменьшением в связи с этим влияния нейромедиатора на адренорецепторы, однако непосредственно блокирующим влиянием на адренорецепторы не обладает.
Показания к применению и дозирование. Желудочковые тахиаритмии, легкие степени гипертонической болезни. Вводят внутривенно или внутримышечно из расчета 5 мг (0,1 мл 5% раствора) на 1 кг массы телы, а для профилактики 0,5-1 мл 5% раствора 2-3 раза в день.
Противопоказания. Острые нарушения мозгового кровообращения, артериальная гипотензия, выраженная почечная недостаточность, феохромоцитома.
Побочное действие. Возможны ортостатическая гипотензия, брадикардия, провоцирование приступов стенокардии, головная боль, общая слабость, набухание слизистой оболочки носа, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Форма выпуска. 5% раствор по 1 мл в ампулах для инъекций.
Тестовые задания по теме: «Средства, влияющие на адренорецепторы »
1. Показаниями к применению бета-адреноблокаторов является все, кроме:
а/ гипотиреоидизм;
б/ артериальная гипертензия;
в/ ишемическая болезнь сердца;
г/ нарушение сердечного ритма;
д/ стенокардия
2. Основные эффекты, связанные со стимуляцией α-адренорецепторов:
а/ сужение сосудов;
б/ расширение сосудов;
в/ снижение тонуса миометрии;
г/ повышение частоты и силы сердечных сокращений;
д/ гликогенолиз
3. Адреналина гидрохлорид является препаратом из группы:
а/ a-адреноблокатор;
б/ симпатолитик;
в/ a- и b-адреномиметик;
г/ М-холиноблокатор;
д/ миотропный спазмолитик
4. Адреналин применяют при:
а/ анафилактический шок, гипогликемия, остановка сердца;
б/ сердечные аритмии, гипергликемическая кома;
в/ тахикардия, гипертензия;
г/ аритмия, экстрасистолия;
д/ фторотановый и циклопропановый наркоз
5. Побочные эффекты адреналина:
а/ нарушение сердечного ритма, боли в области сердца;
б/ гипогликемия, фибрилляция сердца;
в/ бронхоспазм, повышение АД, гипергликемия;
г/ коллапс, брадикардия, общая слабость;
д/ брадикардия, аллергия, повышение АД
6. К a-адреноблокаторам относятся:
а/ мезатон, галазолин;
б/ фентоламин, мезатон;
в/ галазолин, атропина сульфат;
г/ празозин, каптоприл;
д/ празозин, фентоламин
7. Показания к назначению a-адреноблокаторов:
а/ гипотония, бронхиальная астма;
б/ атония ЖКТ и мочевого пузыря;
в/ аритмия, гипотония;
г/ гипертоническая болезнь, феохромоцитом;
д/ системная красная волчанка (СКВ)
8. Побочное действие a-адреноблокаторов:
а/ брадикардия, остановка сердца;
б/ сердцебиение, ортостатическая гипотензия;
в/ повышение АД, атония ЖКТ;
г/ экстрасистолия, фотосенсибилизация;
д/ повышение давления, шелушение кожи
9. К симпатолитикам относятся:
а/ изадрин, сальбутамол;
б/ дигитоксин, коргликон;
в/ резерпин, орнид;
г/ анаприлин, эфедрин;
д/ эуфиллин, резерпин
10. Показания к назначению симпатолитиков:
а/ бронхиальная астма;
б/ геморрагический шок;
в/ гипертоническая болезнь;
г/ анафилактический шок;
д/ предсердно-желудочковый блок
11. Побочные эффекты симпатолитиков:
а/ повышение АД, нарушение сердечного ритма;
б/ брадикардия, психозы, повышение АД;
в/ сердечная недостаточность, сухость слизистых оболочек;
г/ бессонница, запор;
д/ ортостатический коллапс, заложенность носа
12. Показания к назначению анаприлина:
а/ сердечная недостаточность, бронхиальная астма;
б/ сердечная недостаточность, брадикардия, стенокардия;
в/ бронхиальная астма, гипогликемия;
г/ гипертоническая болезнь, стенокардия, аритмия;
д/ инфаркт миокарда, бронхиальная астма
13. Побочные эффекты анаприлина:
а/ сердечная недостаточность, сердечный блок, бронхоспазм;
б/ повышение АД, тахикардия, гипогликемия;
в/ тахикардия; гипергликемия;
г/ тахикардия, повышение АД, бронхоспазм;
д/ усиление сократительной способности миокарда, аллергия
14. Адреномиметики:
а/ октадин, эфедрин;
б/ резерпин, празозин;
в/ эфедрин, адреналин;
г/ орнид, октадин;
д/ изадрин, мезатон
15. Для изадрина характерно:
а/ усиление работы сердца, бронхолитический эффект;
б/ бронхоспастическое дейстие, расширение зрачков;
в/ антиаритмическое действие, бронхоконстрикторное действие;
г/ повышение внутриглазного давления, бронхолитический эффект;
д/ усиление работы сердца, расширение зрачков
16. Отметьте препараты, блокирующие b-адренорецепторы:
а/ метронидазол;
б/ бифоназол;
в/ атенолол;
г/ преднизолон;
д/ амброксол
17. Отметьте препараты, стимулирующие b-адренорецепторы:
а/ пропранолол;
б/ сальбутамол;
в/ амброксол;
г/ мизопростол;
д/ омепразол
18. Показания к назначению изадрина:
а/ отек легких;
б/ нарушение мозгового кровообращения;
в/ плеврит;
г/ бронхиальная астма;
д/ артериальная гипертензия
19. Бронхолитическое действие изадрина связано с:
а/ со стимуляцией b-адренорецепторов гладких мышц бронхов;
б/ с блокадой b-адренорецепторов гладких мышц бронхов;
в/ с блокадой м-холинорецепторов гладких мышц бронхов;
г/ со стимуляцией м-холинорецепторов гладких мышц бронхов;
д/ со стимуляцией альфа- адренорецепторов бронхов
20. β – адреноблокаторы длительного действия:
а/ празозин;
б/ анаприлин;
в/ пропранолол;
г/ атеналол;
д/ надолол
21. Антигипертензивные средства (β - адреноблокатор):
а/ фентоламин;
б/ резерпин;
в/ клофелин;
г/ пентамин;
д/ анаприлин
22. К бета-адреноблокаторам относятся:
а/ каптоприл;
б/ прогестерон;
в/ персен;
г/ пропранолол;
д/ протаб
23. α-адреноблокатор, применяемый с целью снижения АД:
а/ празозин;
б/ пентамин
в/ нитроглицерин;
г/ нитропруссид натрия;
д/ клофелин
24. Препарат гипотензивного действия - β-адреноблокатор:
а/ клофелин;
б/ капотен;
в/ пропранолол;
г/ верапамил;
д/ празозон
25. Препарат для лечения ранних стадий артериальной гипертензии:
а/ пентамин;
б/ резерпин;
в/ дигитоксин;
г/ лобелин;
д/ эфедрин
ІІ раздел. Средства, влияющие преимущественно на центральную нервную систему
В центральной нервной системе передача возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому осуществляется нейромедиаторами, которые выделяются из пресинаптических окончаний под воздействием внешного или внутренного сигнала. Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы, расположенные на мембранах нейрональных клеток и связанные с ионными каналами, ферментами и другими активными центрами, при этом изменяется функциональная деятельность нейронов.
Основными нейромедиаторами, участвуюших в синаптической передаче в центральной нервной системе, являются дофамин, серотонин, пурины, норадреналин, ацетилхолин, аминокислоты (ГАМК –гаммааминомасляная кислота), пептиды и другие.
Дофамин является биогенным амином, предшественником норадреналина, образующийся из L-тиразина и служит нейромедиатором центральной и периферической нервной системы. Дофаминергические структуры головного мозга, расположенные в черном веществе, неостриатуме, мезолимбической системе гипоталамуса, пусковой зоне рвотного центра играют важную роль в возникновении шизофрении и паркинсонизма, а также при лекарственной зависимости. Существует в основном 2 типа дофаминовых рецепторов D 1 и D 2 , хотя их намного больше до 5 типов. D 1 - рецепторы связаны с Gs-белками, активируют адинилатциклазу, в результате в клетках повышается содержание цАМФ, в основном вызывает постсинаптическое торможение, преимущественно в центральной нервной системе. D 2 –рецепторы с G 1 -белками ингибируют аденилатциклазу, снижают количество цАМФ и вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических D 2 – дофаминовых рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в центральной нервной системе (см. Глава 6.1. Средства, влияющие на дофаминовые рецепторы).
Серотонин, или 5-окситриптамин, по химическому строению относится к группе индолилалкиламинов. Он является биогенным амином, образующимся в организме в результате гидроксилирования аминокислоты L-триптофана. Серотонин содержится в разных органах и тканях, в том числе в тромбоцитах, энтерохромаффинных клетках кишечника, в клетках мозгового слоя надпочечников. В нервной системе биосинтез серотонина происходит в цитоплазме нервных окончаний. Он накапливается в синаптических пузырьках, выделяется под влиянием нервных импульсов и взаимодействует со специфическими рецепторами, обозначаемыми как серотониновые (серотонинергические). Серотониновые рецепторы содержатся также в периферических тканях. В прошлом серотониновые рецепторы делили на М-рецепторы, блокируемые морфином, и D-рецепторы, блокируемые феноксибензамином. В настоящее время принята другая классификация этих рецепторов, согласно которой основными их подтипами являются 5-НТ1(5HT1- от слов 5-Hydrоxy Tryptophan, S - от Serotonine) (или S1) - рецепторы, 5-НТ2 (или S2)-рецепторы, 5-НТ3 (или S3)-рецепторы. 5-НТ2 - рецепторы содержатся в гладких мышцах стенок сосудов, в бронхах и тромбоцитах. 5-НТ1-рецепторы, возможно, содержатся в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. 5-НТ3 - рецепторы содержатся в периферических тканях и в ЦНС.
Фармакологические эффекты серотонина коррелируют главным образом с возбуждением 5-НТ2 - рецепторов. Физиологическая роль серотонина недостаточно изучена. В ЦНС он играет роль медиатора. С влиянием на биосинтез серотонина, его метаболизм и взаимодействие с рецепторами, связан механизм действия ряда психотропных препаратов. Большая роль придается роли серотонина в патогенезе депрессий и механизме действия антидепрессантов. Полагают, что развитие тошноты и рвоты может быть обусловлено стимуляцией серотониновых 5-НТ3-рецепторов, локализующихся в области рвотного центра. Периферическое действие серотонина характеризуется сокращением гладких мышц матки, кишечника, бронхов и других гладкомышечных органов, сужением кровеносных сосудов. Он является одним из медиаторов воспаления; оказывает при местном (внутрикожном, подкожном) применении выраженное отечное действие. Обладает способностью укорачивать время кровотечения, повышать количество тромбоцитов в периферической крови, повышать агрегацию тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов из них высвобождается серотонин. Серотонин и некоторые его производные, а также его антагонисты нашли применение в качестве лекарственных средств (см. Глава 6.2. Серотонинергические средства).
Норадреналин (Норэпинефрин) является медиатором периферической и центральной нервной системы, выделяется в процессе нервного импульса из пресинаптических нервных окончаний. Действие норадреналина проявляется в виде α 1 и α 2 –адреностимулирующего эффектом, слабо возбуждает β 1 -адренорецепторы, а на β 2 -адренорецепторы практически не влияет. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению общего периферического сопротивления сосудов и системного артериального давления. Поскольку стимулирующее действие на сердце выражено очень слабо, то превалируют компенсаторные механизмы, связанные с возбуждением вагуса в ответ на повышение артериального давления, что, в конечном счете, приводит к снижению частоты сердечных сокращений и развитию брадикардии, однако, положительное инотропное действие на сердце сохраняется.
Ацетилхолин относится к биогенным аминам и по химическому строению является четвертичным аммониевым соединением; в организме под воздействием ацетилхолинэстеразы и сывороточной холинэстеразы легко разрушается с образованием холина и уксусной кислоты. Является медиатором нервного возбуждения в м- и н-холинергических синапсах центральной и периферической нервной системы, в больших концентрациях вызывает стойкую деполяризацию в области синапсов и блокирует передачу возбуждения. Принимает участие в передаче нервного возбуждения в разных отделах мозга, в малых концентрациях облегчает синаптическую передачу, в больших дозах тормозит их.
Пурином называется гетероциклическая система, состоящая из аннелированных пиримидинового и имидазольного колец. Значение производных пурина заключается в том, что соответствующие им, а также пиримидиновым азотистым основаниям – урацилу, тимину и цитозину, фрагменты входят в состав молекул нуклеиновых кислот. Кроме того, некоторые производные пурина являются алкалоидами. Реализация физиологической активности пуринов опосредована рецепторами, расположенными на постсинаптических мембранах нейрональных и эффекторных клеток. Эти рецепторы получили название пуриновых, или аденозиновых. Их классификация основана на различной чувствительности к аденозину и его аналогам. Аденозин и его производные являются агонистами, а метилксантины (кофеин и др.) - антагонистами по отношению к пуриновым рецепторам.
Выявлено существование двух типов этих рецепторов А1 и А 2 . A1-рецептор ингибирует аденилатциклазу, а также активирует или ингибирует в зависимости от типа рецепторов. Строение синапсов парасимпатической нервной системы на современном этапе окончательно не изучено. Одними из наиболее изученных нейромедиаторов парасимпатической нервной системы являются АТФ и аденозин, которые объединяются под общим названием - «пуринергические нейромедиаторы», и следовательно, синапсы, в которых они являются передатчиками, являются пуринергическими. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что пуринергические рецепторы представлены не только на периферии, но и в центральной нервной системе.
γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. Лиганды рецепторов ГАМК рассматриваются как потенциальные средства для лечения различных расстройств психики и центральной нервной системы, к которым относятся болезни Паркинсона и Альцгеймера, расстройства сна (бессонница, нарколепсия), эпилепсия. Установлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения. Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение.
Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМК-ергическими рецепторами, которые в последнее время подразделяют на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и др. В механизме действия целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных, судорожных и др.) существенную роль играет их агонистическое или антагонистическое взаимодействие с ГАМК-рецепторами. Установлена тесная связь между ГАМК-ергическими и бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК.
Пептиды (греч. Πεπτο - питательный) - семейство веществ, молекулы которых построены из остатков α-аминокислот, соединённых в цепь пептидными (амидными) связями. Это природные или синтетические соединения, содержащие десятки, сотни или тысячи мономерных звеньев - аминокислот. Полипептиды состоят из сотен аминокислот, в противоположность олигопептидам, состоящим из небольшого числа аминокислот (не более 10-50), и простым пептидам (до 10). Часто пептиды, содержащие менее 10-20 аминокислотных остатков, называют олигопептидами , а вещества с большим числом аминокислотных звеньев - полипептидами. Опиоидные пептиды - группа природных и синтетических пептидов, сходных с опиатами (морфин, кодеин и др.) по способности связываться с опиоидными рецепторами организма. Эндогенные морфиноподобные вещества были впервые выделены в 1975 году из целого мозга и гипофиза голубей, морских свинок, крыс, кроликов и мышей, а в 1976 году фракции таких олигопептидов были обнаружены в спинномозговой жидкости и крови человека.
Различные виды этих олигопептидов получили название эндорфинов и энкефалинов. Лиганды опиоидных рецепторов были обнаружены и во многих периферических органах, тканях и биологических жидкостях. Присутствие опиоидов показано в гипоталамусе и гипофизе, плазме крови и спиномозговой жидкости, желудочно-кишечном тракте, лёгких, органах репродуктивной системы, иммунокомпетентных тканях и даже в коже. Наряду с эндорфинами обнаружены и так называемые экзорфины или параопиоиды - опиоидные пептиды, образующиеся при переваривании пищи.
К настоящему времени опиоидные рецепторы и их эндогенные лиганды обнаружены практически во всех органах и тканях млекопитающих, а также у животных более низких ступеней классификации вплоть до простейших. В настоящее время установлено, что основным источником энкефалинов (метионин-энкефалина и лейцин-энкефалина) в организме является проэнкефалин А, локализованный преимущественно в надпочечниках.
Многие физиологически активные вещества могут оказывать на синаптическую передачу в ролях нейромодуляторного эффекта (аденозин, АТФ и др), участвовать в синтезе медиатора (левадопа), а также со стимуляцией соответствующих рецепторов (наркотические анальгетики, бензодиазепины) и в ряде других процессов.
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему, условно можно разделить на следующие группы:
1) Средства общего медиаторного действия (на дофаминовые, серотониновые и пуринергические рецепторы);
2) Средства для наркоза и этиловый спирт (общего действия);
3) Средства, влияющие на ГАМК-рецепторы (снотворные, противосудорожные и противопаркинсонические средства);
4) Анальгетические средства (опиоидные рецепторы).
На сегодняшний день хорошо известно, что определяющая роль в регуляции тонуса бронхиального дерева принадлежит прежде всего бета2-адренорецепторам , максимальная плотность которых определяется на уровне средних и мелких бронхов. Результатом стимуляции этих рецепторов является бронходилатация.
Помимо влияния на тонус гладкомышечных клеток бронхов, бета2-агонисты воздействуют на бета-адренорецепторы эпителиальных, секреторных клеток, тучных клеток и базофилов. Стимуляция перечисленных выше клеточных элементов приводит к подавлению секреции медиаторов из тучных клеток, уменьшению воспалительных реакций и продукции слизистыми клетками бронхиальных желез секрета с высокой концентрацией белков и серы. Хотя бета2-агонисты, как указывалось выше, оказывают ингибирующее действие на клетки воспаления, ни короткодействующие, ни пролонгированные симпатомиметики не купируют клеточную воспалительную реакцию в дыхательных путях.
Бета2-адренорецепторы обнаружены также в гладкой мускулатуре сосудов (эффект вазодилатации) и матки (эффект расслабления). Бета1-адренорецепторы расположены преимущественно в сердечной мышце (положительный инотропный и хронотропный эффект) и жировой ткани (липолиз).
Классификация симпатомиметиков. В основу данной классификации положено сродство препаратов к альфа- и бета-адренорецепторам.
К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на альфа- и бета-адренорецепторы. К этой группе относятся адреналин и эфедрин. Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно метаболизируются в печени, причем адреналин - с образованием метаболита с бета-блокирующей активностью.
В настоящее время препараты этой группы в клинике используются достаточно редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой оболочки бронхов (так называемый синдром “запирания”, или закрытого объема).
Среди неуниверсальных препаратов, т.е. агонистов бета1- и бета2-адренорецепторов, выделяют две группы: селективные и неселективные симпатомиметики.
К неселективным симпатомиметикам относят препараты, стимулирующие и бета1- и бета2-адренорецепторы. Препараты этой группы сразу нашли широкое применение, что, по-видимому, связано с быстрым и ощутимым облегчением, с одной стороны, и удобством использования ингаляционных форм - с другой. Именно поэтому в начале 60-х годов в связи с широкой популярностью и часто бесконтрольным использованием этих препаратов был отмечен факт повышения смертности астматиков от осложнений медикаментозной терапии. Это послужило поводом для снижения суточной дозы препаратов, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и переходу к использованию селективных бета-агонистов. К группе неселективных симпатомиметиков относятся изопреналин, орципреналин, гексапреналин (ипрадол)
К селективным симпатомиметикам относят сальбутамол, фенотерол, тербуталин, сальметерол, формотерол, препараты, избирательно воздействующие на бета2-адренорецепторы.
Селективные бета2-агонисты благодаря отсутствию выраженной стимуляции бета1-класса адренорецепторов практически не вызывают столь серьезных нарушений в сердечно-сосудистой системе (тахикардия, нарушения ритма, гипертензия), а также тремор, и др., развитие которых связано со стимуляцией альфа- и бета1-адренорецепторов и которые чаще возникают при использовании высоких доз неселективных препаратов.
Основной недостаток большинства бета-агонистов - короткая продолжительность действия (4-6 ч), требующая частого их применения в течение суток, низкая концентрация препарата в крови в ночное время.
В отличие от традиционных адреномиметиков эффект пролонгированных препаратов (формотерол и сальметерол) наступает несколько позже, в связи с чем эти препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а могут быть рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания. Однако мнения относительно целесообразности длительного применения пролонгированных симпатомиметиков достаточно противоречивы. Некоторые исследователи считают, что постоянное применение таких препаратов в течение длительного времени может ухудшить прогноз течения самого заболевания, другие опасаются более скорого развития тахифилаксии, однако это требует дальнейшего изучения.
ИЗОПРЕНАЛИН (новодрин, изадрин, изупрел). Назначают внутрь, сублингвально, парентерально и ингаляционно. При ингаляционном введении быстро метаболизируется либо в легочной ткани, либо (в меньшей степени) в кишечной стенке и печени с образованием метоксиизопреналина - метаболита с бета-блокирующей активностью, способного самостоятельно вызвать бронхоспазм. Выраженный пресистемный метаболизм резко снижает биодоступность препарата при пероральном применении и делает в этом случае оправданным сублингвальное его использование.
Максимальный эффект изопреналина при ингаляционном введении наступает уже через 1-3 мин, однако длится не более 1-1,5 ч. Ингаляционно препарат может использоваться при помощи небулайзера при разведении 1:200 или дозируемого ингалятора с дозой от 0,04 до 0,125 мг в одной дозе.
Клиническое применение: сублингвальные таблетки (10-20 мг); пролонгированные формы с постепенным высвобождением (савентрин), содержащие 30 мг изопреналина, чаще используются при лечении блокады и других нарушений ритма в суточной дозе от 180 до 840 мг; внутривенная форма изопреналина - чаще при нарушениях ритма, блокадах и кардиогенном шоке в дозе 2 мг капельно при разведении в 400-500 мл изотонического раствора натрия хлорида, ингаляционно в форме дозированного ингалятора по 0,04 мг в одном вдохе.
Сальметерол в дозе 50 мкг обеспечивает значительно больший эффект по сравнению с сальбутамолом в дозе 200 мкг 4 раза в сутки и оказался даже более эффективным, чем сальбутамол в дозе 400 мкг в сутки. Обострение бронхиальной астмы при лечении сальметеролом наблюдалось значительно реже, чем при использовании сальбутамола.
Частота побочных эффектов у препарата (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиения) такая же, как при назначении других симпатомиметиков, и составляет 1,5-3% при дозе 50 мкг и повышается до 7-8% при дозе 100 мкг.
