Мелфалан (Melphalan) - инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противопоказания, побочные действия. Дозировка и способ применения. Правила приготовления раствора для инъекций

Брутто-формула: C13-H18-Cl2-N2-O2

Код CAS: 148-82-3

Описание

Характеристика: Производное азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифичного действия. Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G_2 и переход G_2-M; при более высоких дозах — переход S-G_2. Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях. При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м^2. Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. При введении крысам в дозах 6-18 мг/м^2/сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьируется и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением времени достижения С_max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин, C_max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т_1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T_1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м^2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т_1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м^2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т_1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины объема распределения 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т_1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа_1-гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний объем распределения — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Показания к применению

Применение: Миеломная болезнь, рак яичников, молочной железы, яичка (особенно при наличии метастазов), лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, гемангиоэндотелиома, костная ретикулосаркома, нейробластома, саркома мягких тканей, эритремия, опухоль Юинга, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, холангиоцеллюлярный рак печени, метастазирующая и локализованная формы злокачественной меланомы (регионарное введение).

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10^9/л и тромбоцитов ниже 50·10^9/л), нарушение функции почек.

Ограничения к применению: Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (следует назначать не ранее чем через 3-4 нед), детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, тошнота, рвота, эзофагит, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, васкулит, веноокклюзионные поражения, остановка сердца.

Со стороны респираторной системы: кашель, бронхоспазм, фиброз легочной ткани, интерстициальная пневмония.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, нефропатия, отеки, протеинурия, аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: анафилаксия (2%), анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, зуд.

Прочие: нарушения функции ЦНС, болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, алопеция, повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты, некроз околососудистого пространства, ощущение жара и/или покалывания в месте введения.

Взаимодействие: Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению). Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу. Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Передозировка: Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ, гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь (до еды), в/в (в течение 15-20 мин), в/а, гипертермическая региональная перфузия. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия. Взрослым, при миеломной болезни: внутрь (до еды) — 0,15 мг/кг/сут в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 нед; в/в — 8-30 мг/м^2 с интервалами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м^2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 нед при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м^2 (2,5-5 мг/кг). При раке яичников внутрь — 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, с повторным введением каждые 4-8 нед; в/в при монотерапии — 1 мг/кг (40 мг/м^2) с интервалами в 4 нед. При сочетании с цитостатиками — 0,3-0,4 мг/кг (12-16 мг/м^2) с интервалами 4-6 нед. Рак молочной железы: 0,15 мг/кг или 6 мг/м^2 в течение 5 дней каждые 6 нед. При эритремии 6-10 мг/сутки в течение 5-7 дней (индукция ремиссии), далее 2-4 мг/сут, поддерживающая доза — 2-6 мг в неделю. Прогрессирующая нейробластома у детей — 100-240 мг/м^2 в течение 3 дней. Злокачественная меланома и саркома мягких тканей — гипертермическая региональная перфузия. При нарушении функции почек (Cl 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4·10^9/л и тромбоцитов не ниже 100·10^9/л; при снижении до 3·10^9/л и 75·10^9/л соответственно доза составляет 75%, до 2·10^9/л и 50·10^9/л — 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2·10^9/л и тромбоцитов ниже 50·10^9/л лечение следует прекратить.

Меры предосторожности: Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед, нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов). Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при полихимиотерапии возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Особые указания: При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

ОНЛС

АТХ:

L.01.A.A.03 Мелфалан

L.01.A.A Аналоги азотистого иприта

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство алкилирующего типа, производное азотистого иприта. Действие обусловлено образованием иона этиленимония, алкилирующего связи многих внутриклеточных молекул, в том числе нуклеиновых кислот (посредством связывания с гуанином в 7-й позиции), с блокированием их полимеризации и редупликации, образованием дефектных форм ДНК и блокадой митоза быстро делящихся клеток (в том числе опухолевых). Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Действие фазонеспецифично, но наиболее чувствительны клетки, находящиеся в конце фазы G 2 и переходе G 2-1 ; при применении в более высоких дозах - в переходе S-G 2 и фазе синтеза ДНК. Обладает относительно высокой избирательностью действия по отношению к клеткам злокачественных опухолей лимфатических узлов. Наибольшую эффективность отмечают при лечении хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и лимфосаркомы. В момент лечения уменьшается количество патологических молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. В первую очередь нарушается гранулоцитопоэз, затем лимфопоэз и, в меньшей степени, эритро- и тромбоцитопоэз (как правило, при длительном применении). После прекращения приема показатели периферической крови быстро нормализуются. Выраженность цитотоксического действия дозозависима. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах (исключая костный мозг) не обнаруживают необратимых изменений. Стимулирует пролиферативные процессы в соединительной ткани, окружающей опухоль, и регенерацию нервных волокон. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Дозолимитирующими осложнениями считают мукозиты и нарушения деятельности ЦНС.

Фармакокинетика:

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта вариабельная и неполная. Связь с белками плазмы 60-90 % (умеренная или высокая, преимущественно с альбумином, α 1 -кислым гликопротеином; 30 % препарата необратимо связывается с белками плазмы крови). Биотрансформация в плазме посредством гидролиза с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения 160 часов. Период распределения - 10 минут. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа.

Выводитсяпреимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана (не более 10 %), при приеме внутрь - почками (в неизмененном виде). Не выводится при гемодиализе.

Показания:

- множественная миелома;

- прогрессирующая аденокарцинома яичников;

- рак молочной железы;

- форма злокачественной меланомы конечностей;

- локализованная форма саркомы мягких тканей конечностей;

- истинная полицитемия;

- нейробластома.

II.C00-C14.C09 Злокачественное новообразование миндалины

II.C00-C14.C11 Злокачественное новообразование носоглотки

II.C15-C26.C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

II.C15-C26.C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения

II.C43-C44.C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная

II.C45-C49.C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

II.C69-C72.C71 Злокачественное новообразование головного мозга

II.C81-C96.C90 Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования

II.C81-C96.C96 Другие и неуточненные злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей

II.D37-D48.D45 Полицитемия истинная

Противопоказания:

Индивидуальная непереносимость, беременность и грудное вскармливание, у гнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2 × 10 9 /л и тромбоцитов ниже 50 × 10 9 /л).

С осторожностью:

- ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции;

- тяжелые сопутствующие заболевания (паренхиматозный гепатит, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит);

- инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками;

- предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (интервал не менее месяца);

- терминальная стадия болезни;

- нарушение функции почек;

- детский и пожилой возраст.

Беременность и лактация: Способ применения и дозы:

Препарат вводится внутрь, медленно внутривенно в течение 20 минут, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия. Дозу подбирают индивидуально в каждом конкретном случае, корректируют на основании эффекта от терапии и проявлений побочных эффектов.

Взрослым, при множественной миеломе назначается по 0,15 мг/кг в сутки внутрь , дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона, в течение 4-х дней, повторно, с интервалами в 6 нед ель; внутривенно - 8-30 мг/м 2 с интервалами 2-6 недель (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м 2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 недели при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м 2 (2,5-5 мг/кг). Средняя продолжительность лечения - 1 год. При истинной полицитемии для достижения ремиссии обычно назначают внутрь 6-10 мг в сутки в течение 5-10 дней, поддерживающая доза - 2-4 мг в сутки 1 раз в неделю. При меланоме гипертермическая регионарная перфузия применяется в качестве адъювантной терапии при хирургических вмешательствах на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания. При саркоме мягких тканей регионарная перфузия применяется при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическим лечением. Прогрессирующая нейробластома у детей - 100-240 мг/м 2 в течение 3-х дней.

При нарушении функции почек (клиренс 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50 %. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4× 10 9 /л и тромбоцитов не ниже 100× 10 9 /л; при снижении до 3× 10 9 /л и 75× 10 9 /л соответственно доза составляет 75 %, до 2× 10 9 /л и 50× 10 9 /л - 50 %. Снижение числа лейкоцитов ниже 2× 10 9 /л и тромбоцитов ниже 50× 10 9 /л - лечение следует прекратить.

Побочные эффекты:

Кровь: анемия, гемолитическая анемия, нейтропения с инфекцией или без нее, тромбоцитопения.

Дыхательная система: фиброз легких.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, мукозит, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функций печени.

Мочевыделительная система: гиперурикемия или мочекислая нефропатия.

Кожа: поражение кожи или мягких тканей, тяжелый рецидивирующий васкулит, алопеция, изъязвления и некроз кожи при экстравазации.

Аллергия: анафилаксия. Пациенты, демонстрирующие гиперчувствительность к хлорамбуцилу (в виде кожных высыпаний), могут быть гиперчувствительны к мелфалану.

Репродуктивная система: супрессия гонад (аменорея или азооспермия), особенно в комбинации с алкилирующими агентами; эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимы.

Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неизвестно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неясно влияние дозы и длительности лечения, но предполагается повышение риска при длительном применении. 10-летний риск развития вторичной острой лейкемии или миелопролиферативного синдрома - менее 2 % при кумулятивной дозе менее 600 мг, 19,5 % - при кумулятивной дозе 730-9652 мг, в связи с чем необходима индивидуальная оценка потенциальной пользы и риска индукции вторичных злокачественных опухолей.

Другие: повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче (возможно, вследствие деструкции опухолевых клеток и выделения метаболитов), гепатит.

Передозировка:

При передозировке развивается анемия (необычная слабость или утомляемость, кровоточивость или образование гематом), колит (боли в животе), тяжелый мукозит (затруднение глотания, диарея), тошнота и рвота, нейтропения, возможно, с присоединением инфекций (озноб или лихорадка, кашель или огрубение голоса, боли в пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), стоматит (болезненные язвы на слизистой оболочке полости рта), тромбоцитопения (необычная кровоточивость или образование гематом, черный дегтеобразный стул, точечные красные высыпания на коже), электролитные нарушения.

Специфического антидота нет. не удаляется при гемодиализе или гемоперфузии. Необходим регулярный мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель после передозировки. При развитии лейкопении необходим мониторинг инфекционных осложнений, может потребоваться антибиотикотерапия. Применение колониестимулирующих факторов может снизить длительность панцитопении. При невозможности естественного питания вследствие мукозита необходимо парентеральное питание.

Взаимодействие:

Глюкокортикоиды - усиление противоопухолевого эффекта мелфалана.

Интерфероны альфа - возможно повышение элиминации мелфалана, вероятно, вследствие лихорадки, индуцируемой интерферонами альфа.

Кармустин - возможен синергизм с мелфаланом (при внутривенном введении) с развитием легочной токсичности.

Метамизол натрия, - усиление миелосупрессии.

Налидиксовая кислота - возможно развитие тяжелого (вплоть до фатального) геморрагического энтероколита у детей при комбинировании с высокими дозами мелфалана.

Циклоспорин - повышение риска нефротоксичности.

Циметидин - снижение концентрации мелфалана в плазме крови, возможно, вследствие снижения абсорбции (на 30 %).

Цисплатин - индукция нарушений функций почек и изменение клиренса мелфалана.

Раствор мелфалана в 0,9 % растворе хлорида натрия с концентрацией 0,1 мг/мл химически несовместим при инфузии через Y-образный разветвитель с амфотерицином В, даунорубицином, идарубицином, лоразепамом, метилпреднизолоном, прохлорперазином и хлорпромазином.

Мелфалан нельзя разводить раствором декстрозы.

Особые указания:

При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами.

Инструкции

Инструкция к средству МЕЛФАЛАН, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.

Международные непатентованные наименования (МНН) - активные вещества или действующие вещества лекарственных средств

Инструкция по применению

Латинское название вещества

Фармакология

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели.

После приема внутрь абсорбция мелфалана из ЖКТ характеризуется значительной вариабельностью. Биодоступность в среднем составляет 56%, но может варьировать от 25% до 89%. Абсорбция уменьшается в присутствии пищи.

Связывание с белками плазмы составляет 50-60% и увеличивается до 80-90% через 12 ч.

Быстро распределяется в организме. V d составляет 0.5 л/кг.

Мелфалан метаболизируется в печени с образованием метаболитов моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана, время достижения C max составляет соответственно 60 мин и 105 мин.

T 1/2 в терминальной фазе составляет 40-140 мин.

Выводится с мочой, около 10% в неизмененном виде.

Противопоказания МЕЛФАЛАН

Повышенная чувствительность к мелфалану.

Ограничения к применению

Мелфалан предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

С осторожностью применять у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического действия на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

По данным экспериментальных исследований на животных, мелфалан может оказывать неблагоприятное действие на сперматогенез. Поэтому допускается, что мелфалан может вызывать временную или стойкую стерильность у мужчин.

У пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом, были отмечены хромосомные аберрации.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект препарата.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены препарата возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Не следует проводить вакцинацию пациентов, получающих мелфалан, и членов их семей.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие мелфалана.

Применение при беременности и лактации

Не рекомендуется применение в I триместре беременности. При необходимости применения во II и III триместрах следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Тератогенное действие мелфалана не изучено. В связи с наличием у него мутагенных свойств и структурным сходством с известными тератогенными веществами предполагается, что возможно развитие врожденных дефектов у детей, родившихся у пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения.

Мелфалан относится к алкилирующим средствам. Они повреждают ДНК, оказывают цитотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие.

Форма выпуска, состав и упаковка

Выпускается в двух видах:

Таблетки по 2 и 5 мг. В каждом блистере по 20 шт. В картонной коробке может быть от 1 до 3 пластин.
Порошок для приготовления инъекционных растворов во флаконах по 50 мг в наборе с растворителем.

Активное вещество – мелфалан. У таблеток вспомогательные вещества: кросповидон; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; опадрай белый. У порошка — повидон К12; соляная кислота.

Производитель

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютикалс) Республика Молдова.

Показания к применению

Лекарство используется для в совокупности с преднизолоном. Эффективно при лечении и . Изначально был создан для лечения , но не показал существенной эффективности.

Назначается для лечения , частой злокачественной опухоли детского возраста, а также при:

Противопоказания

Нельзя использовать препарат при индивидуальной непереносимости, при угнетённой функции костного мозга, в период беременности и кормления грудью.

С осторожностью назначается при инфекциях, тяжелых сопутствующих недугах, инфильтрации костного мозга злокачественными клетками, детям и пожилым.

Фармакологическое действие

Мелфалан вызывает повреждение макромолекул ДНК, останавливает синтез белка. Цитотоксичность связана с блокадой межцепочечных сшивок в молекуле ДНК. Активен в отношении любых опухолевых клеток.

Имеет высокую избирательность активности по отношению к клеткам онкологических образований и лимфатических узлов.

В процессе лечения уменьшается количество аномальных молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. После прекращения приема показатели периферической крови быстро приходят в норму.

Выраженность цитотоксического действия зависит от дозы. При полной гибели опухолевых клеток в жизненно важных органах не обнаруживаются необратимые изменения.

Инструкция по применению Мелфалана

Лекарство вводится внутривенно в течение 20 минут. Может проводится внутриартериальная, внутрибрюшинная, внутриплевральная перфузия. Доза подбирается индивидуально. Она может изменяться в зависимости от эффекта и проявления побочных эффектов.

Такой подход целесообразен, если лечение идет в комбинации с цитостатиками. 16 мг/кв. м. 1 раз каждые четыре недели при монотерапии. Средняя продолжительность лечения составляет 1 месяцев.

Если нарушена функция почек, то доза уменьшается в два раза. Полная доза назначается только при определенном уровне лейкоцитов и тромбоцитов.

Побочные действия

Побочные действия могут иметь разные проявления

Локализация:	Проявления:
Кровь	Анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Дыхательная функция	Фиброз легких.
Пищеварительные органы	Тошнота, рвота, мукозит, язвы, нарушение работы печени.
Кожа	Поражение дермы, мягких тканей, васкулит, алопеция, некроз кожи.
Аллергия	Анафилактический шок.
Репродуктивные органы	Аменорея, азооспермия. Эффекты зависят от дозы и могут быть необратимыми.
Мутагенность	Вторичные злокачественные опухоли. Точно не выявлена связь с имунносупрессивным действием, но предполагается повышение риска при длительном применении.
Другие	Гепатит, повышение в моче 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Передозировка

При повышенных дозах препарата может развиться:

анемия, колит,
затрудненность глотания,
тошнота и рвота.

К этим признакам может присоединиться инфекция. Тогда отмечается повышение температуры тела, кашель, боли в пояснице, затрудненной мочеиспускания.

Одним из проявлений передозировки является появление язв на слизистой полости рта.

Антидота нет, гемодиализ и гемоперфузия не помогают вывести излишки. Поэтому проводится мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель.

Особые указания

При работе с Мелфаланом необходимо руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами.

В процессе лечения проводится исследование крови для своевременного выявления аплазии костного мозга и миелосупрессии. Лейкопения и тромбоцитопения усиливаются после прекращения лечения.

Поэтому при аномальном уменьшении тромбоцитов или лейкоцитов лечение прерывается.

Известны случаи , которые возникали после длительного лечения данным препаратов. Вместе с тем нет информации, которая бы подтверждала наличие у лекарства тератогенных свойств.

Лекарственное взаимодействие

Данное вещество нельзя применять с растворами декстрозы. Оно ослабляет иммунизацию с использованием вакцин с живыми вирусами. Происходит усиление репликации вируса и побочных эффектов от вакцинации.

Мелфалан в совокупности с циклоспорином может вызвать тяжелую почечную недостаточность. В совокупности с налидиксовой кислотой у детей может развиться энтероколит.

во флаконе темного стекла 25 шт.; в коробке 1 флакон.

во флаконе 10 мл; в комплекте с растворителем (во флаконе 10 мл) или во флаконе 10 мл; в пенале пластиковом 1 флакон.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — цитостатическое, противоопухолевое .

Фармакодинамика

Ковалентно связывает (алкилирует) углеродные промежуточные соединения, образованные из двух бис−2-хлорэтильных групп, с 7-азотом гуанина в ДНК . За счет образования перекрестных сшивок в молекуле ДНК вызывает нарушение деления клеток, приводящее к их гибели.

Фармакокинетика

При применении препарата внутрь время первоначального появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин. C max составляет от 70 до 630 нг/мл. Конечный T 1/2 из плазмы — 90±57 мин. В течение 24 ч в моче обнаруживается 11% дозы.

При однократном, в виде болюса, введении Алкерана в дозах 0,5-0,6 мг/кг, объединенные начальный и конечный T 1/2 составляли, соответственно, 7,7±3,3 мин и 108±20,8 мин. После инъекции в плазме обнаруживались моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан; их концентрации достигали максимума примерно через 60 и 105 мин, соответственно.

Показания препарата Алкеран ®

Множественная миелома, аденокарцинома яичников, карцинома молочной железы, истинная полицитемия, локализованная злокачественная меланома и саркома мягких тканей конечностей, нейробластома (у детей).

Противопоказания

Беременность.

Побочные действия

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), диспепсия (тошнота, рвота, диарея), стоматит, аллергическая сыпь, зуд, облысение, гиперурикемия; редко: пневмофиброз, гемолитическая анемия, у женщин (в период менопаузы) — подавление функции яичников.

Взаимодействие

Увеличивает вероятность нарушения функции почек у пациентов с трансплантацией костного мозга, получающих циклоспорин для профилактики реакции «трансплантат против хозяина». Необходимо избегать одновременного применения с налидиксовой кислотой и циклоспорином. У детей несовместим (в/в ) с налидиксовой кислотой — возможен летальный исход как следствие геморрагического энтероколита.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы. Внутрь, в/в , в/а . Алкеран должен назначаться только врачами, которые имеют опыт лечения злокачественных новообразований цитотоксическими препаратами. При приеме таблетку не следует делить на части. Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата. Раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе.
Множественная миелома: внутрь — 0,15 мг/кг/сут в несколько приемов в течение 4 дней, интервал между курсами — 6 нед; в/в — от 8 до 30 мг/м 2 с перерывами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками) или 0,4 мг/кг (16 мг/м 2) 1 раз в 4 нед при монотерапии (повторное введение производят при условии восстановления за этот период показателей периферической крови). Высокодозная терапия — однократное в/в введение от 100 до 200 мг/м 2 (2,5-5,0 мг/кг). После применения препарата в дозах, превышающих 140 мг/м 2 , необходима пересадка аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозу препарата необходимо уменьшить на 50%.
Аденокарцинома яичников: внутрь — по 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, курс повторяют каждые 4-8 нед или по мере восстановления функции костного мозга. В/в , при монотерапии — 1 мг/кг (примерно 40 мг/м 2) с интервалами 4 нед . При сочетании с цитостатиками — 0,3-0,4 мг/кг (12-16 мг/м 2) с интервалами 4-6 нед .
Полицитемия истинная: внутрь - 6-10 мг/сут в течение 5-7 дней (индукция ремиссии), затем — 2-4 мг/сут. Поддерживающая терапия — 2-6 мг 1 раз в неделю.
Прогрессирующая нейробластома у детей: в/в — 100-240 мг/м 2 (иногда дозу вводят в 3 приема в течение 3 дней) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитостатиками, под защитой аутологичного костного мозга.
Злокачественная меланома: в/а , гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется в качестве адъювантной терапии злокачественной меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения на поздних стадиях при локализованной форме. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Саркома мягких тканей: в/а , гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при локализованной форме, обычно в комбинации с хирургическим лечением, на всех стадиях заболевания. Также возможно назначение в сочетании с актиномицином Д. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Применение у детей: раствор Алкерана в высоких дозах под защитой аутологичного костного мозга применяется у детей с нейробластомой. Препарат в стандартных дозах показан лишь в редких случаях, поэтому данные по рекомендуемым дозам не могут быть приведены.
Применение у лиц пожилого возраста: перед применением препарата в высоких дозах следует убедиться в адекватности общего состояния и функций внутренних органов.
Применение при почечной недостаточности: если раствор Алкерана для инъекций применяется в стандартных дозах (8-40 мг/м 2), у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить первоначальную дозу на 50%, а в последующем подбирать ее в зависимости от степени угнетения функции костного мозга. При высокодозной терапии (100-240 мг/м 2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушений функции почек, лечебных целей и от того, осуществляется ли инфузия аутологичных стволовых клеток костного мозга. Как правило, при умеренной и выраженной почечной недостаточности (Cl креатинина — 30-50 мл/мин) дозу препарата снижают на 50%. Необходимо также вводить достаточное количество жидкости и проводить форсированный диурез. Пациентам с более тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина < 30 мл/мин) назначать высокие дозы Алкерана не рекомендуется.
Правила приготовления раствора Алкерана для инъекций
Раствор готовится при комнатной температуре непосредственно перед применением (имеет ограниченную стабильность) путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном. Во флакон с лиофилизированным порошком следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет рН около 6,5. Приготовленный раствор нельзя хранить в холодильнике, т.к. это вызывает образование осадка.
Правила введения раствора Алкерана для инъекций
Раствор применяется только для в/в введения, за исключением случаев, когда показано проведение регионарной артериальной перфузии. При в/в применении раствор Алкерана рекомендуется вводить медленно на фоне быстрой инфузии другого раствора.. Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, нельзя смешивать с растворами, содержащими декстрозу. Стабильность раствора Алкерана для инъекций снижается при его дальнейшем разведении в инфузионном растворе, а также при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25 °C) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1,5 ч. Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить. При введении следует избегать экстравазации. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана рекомендуется вводить в центральные вены. При использовании препарата для регионарной артериальной перфузии рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Меры предосторожности

С осторожностью назначают пациентам, недавно проходившим курс лучевой и химиотерапии, с нарушением функции почек. Кормящие матери должны прекратить грудное вскармливание. Лечение проводится под контролем картины периферической крови и должно быть временно прекращено при угрозе чрезмерной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга. Как правило, после его отмены число лейкоцитов и тромбоцитов продолжает некоторое время уменьшаться. У пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми нарушениями функции почек начальная доза для в/в введения должна быть уменьшена на 50%, последующие дозы определяют, исходя из реакции периферической крови. В связи с вариабельной абсорбцией после приема внутрь дозировку необходимо увеличивать осторожно, до наступления миелосупрессии, что будет свидетельствовать о достижении потенциальных терапевтических концентраций.

Условия хранения препарата Алкеран ®

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Алкеран ®

лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого введения 50 мг — 3 года.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг — 2 года.

таблетки, покрытые оболочкой 2 мг — 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
C43 Злокачественная меланома кожи	Диссеминированная злокачественная меланома
	Злокачественная меланома
	Локализованная злокачественная меланома
	Локализованная форма злокачественной меланомы
	Меланома
	Меланома после хирургической резекции
	Метастазирующая форма злокачественной меланомы
	Метастатическая меланома
	Распространенная метастазирующая злокачественная меланома
C50 Злокачественные новообразования молочной железы	Гормонозависимая форма рецидивирующего рака молочной железы у женщин в менопаузе
	Гормонозависимый рак молочной железы
	Диссеминированная карцинома молочной железы
	Диссеминированный рак молочной железы
	Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
	Злокачественная опухоль молочной железы
	Злокачественное новообразование молочной железы
	Карцинома молочной железы
	Контралатеральный рак молочной железы
	Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы
	Местно-распространенный рак молочной железы
	Местно-рецидивирующий рак молочной железы
	Метастазирующая карцинома молочной железы
	Метастазы опухолей молочной железы
	Метастатическая карцинома молочной железы
	Неоперабельная карцинома молочной железы
	Неоперабельный рак молочной железы
	Опухоли молочных желез
	Рак груди у женщин с метастазами
	Рак груди у мужчин с метастазами
	Рак грудной железы
	Рак грудных желез у мужчин
	Рак молочной железы
	Рак молочной железы с отдаленными метастазами
	Рак молочной железы в постменопаузе
	Рак молочной железы гормональнозависимый
	Рак молочной железы с локальными метастазами
	Рак молочной железы с метастазами
	Рак молочной железы с регионарными метастазами
	Рак молочных желез с метастазами
	Рак соска и ареолы молочной железы
	Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы
	Распространенный рак молочной железы
	Рецидивирующий рак молочной железы
	Рецидивы опухолей молочной железы
	РМЖ
	Эстрогензависимый рак молочной железы
	Эстрогенозависимый рак молочной железы
C56 Злокачественное новообразование яичника	Аденокарцинома яичника псевдомуцинозная
	Герминогенная опухоль яичника
	Герминогенная опухоль яичников
	Злокачественная опухоль яичника
	Карцинома яичника муцинозная
	Карцинома яичников
	Метастазирующая злокачественная опухоль яичников
	Метастазирующая карцинома яичника
	Метастатический рак яичника
	Метастатический рак яичников
	Опухоль яичников
	Рак из псевдомуцинозной кисты
	Рак яичника
	Рак яичников
	Распространенный метастатический рак яичников
	Распространенный рак яичников
	Трофобластические опухоли
	Хорионкарцинома
	Цистаденокарцинома яичника муцинозная
	Цистокарцинома яичника псевдомуцинозная
	Эпителиальная опухоль яичников
C71 Злокачественное новообразование головного мозга	Аденома шишковидного тела
	Анапластическая астроцитома
	Астроцитома
	Глиобластома
	Глиома саркоматозная
	Гранулобластома
	Злокачественная глиома
	Злокачественная опухоль головного мозга
	Метастазирующие опухоли мозга
	Метастазы в мозг
	Неврилеммома
	Нейробластома
	Нейроглиома эмбриональная
	Нейроспонгиобластома
	Нейроспонгиома
	Олигодендроглиома
	Олигодендроцитома
	Опухоли больших полушарий
	Опухоли головного мозга
	Опухоли мозга
	Опухоль головного мозга
	Опухоль мозга
	Первичная злокачественная опухоль головного мозга
	Первичная опухоль головного мозга
	Пинеалома
	Рак мозга
	Сферобластома
	Фибробластома периневральная
	Хемодектома
	Хориоидпапиллома
	Хориоидэпителиома
	Шванноглиома
	Шваннома
	Эпендимома
C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]	Ph-положительный хронический миелолейкоз
	Индукция ремиссии при ОПМЛ
	Лейкоз гранулоцитарный
	Миелобластный лейкоз
	Миелоидные лейкозы
	Миелоидный лейкоз
	Миелолейкоз
	Миеломная болезнь
	Нейролейкоз
	Острый миелобластный лейкоз
	Острый нелимфобластный лейкоз
	Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых
	Рефрактерные острые нелимфобластные лейкозы
	Сублейкемический миелоз
	Трансформация предлейкозов
C95 Лейкоз неуточненного клеточного типа	Лейкоз недифференцированный
	Лейкоз нелимфоцитарный
	Недифференцированный лейкоз
	Нелимфоцитарный лейкоз
	Острый лейкоз у взрослых
	Острый нелимфоцитарный лейкоз