Таксотер аналоги синонимы. Таксотер: инструкция по применению. Принадлежность к ATX-классификации

Таксотер — обновленное описание медикамента, Вы сможете прочитать противопоказания, показание к применению, дозировка лекарства Таксотер. Полезные отзывы о Таксотер —

Противоопухолевый цитостатический препарат растительного происхождения из группы таксоидов.
Препарат: ТАКСОТЕР®
Активное вещество препарата: docetaxel
Кодировка АТХ: L01CD02
КФГ: Противоопухолевый препарат
Регистрационный номер: П №013044/01
Дата регистрации: 20.03.07
Владелец рег. удост.: AVENTIS PHARMA S.A. {Франция}

Форма выпуска Таксотер, упаковка препарата и состав.

0.5 мл

20 мг

Растворитель: 13% р-р этанола в воде д/и (1.98 мл).

0.61 мл — флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, маслянистого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета; приложенный растворитель — прозрачный, бесцветный.

2 мл
доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата)
80 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80.

Растворитель: 13% р-р этанола в воде д/и (7.33 мл).

2.36 мл — флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевый цитостатический препарат растительного происхождения из группы таксоидов. Активное вещество препарата — доцетаксел — накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел долго сохраняется в клетках, где достигаются его высокие концентрации. Доцетаксел активен в отношении некоторых (но не всех) клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Фармакокинетика препарата.

Фармакокинетика препарата.

доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно.

Связывание с белками плазмы составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450. Выведение с мочой составляет 6% радиоактивной дозы, с калом — 75%. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с калом, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.

Фармакокинетика препарата.

в особых клинических случаях

Фармакокинетика препарата.

доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (АСТ и АЛТ1.5 ВГН в сочетании с повышением активности ЩФ2.5 ВГН) общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем.

Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

Показания к применению:

Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом;

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения как препарат 1-й линии; или в качестве терапии 2-й линии — в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующая терапия включала антрациклины);

Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии;

Неоперабельный, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины;

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (терапия 2-й линии);

Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) качестве терапии 1-й линии;

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующей терапии (терапия 2-й линии);

Метастатический, гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном);

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) качестве терапии 1-й линии.

Дозировка и способ применения препарата.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер проводится премедикация ГКС, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения Таксотера.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения Таксотера.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Таксотер вводится в виде одночасовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели. Всего 6 циклов.

При монотерапии Таксотер вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом) Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели.

При немелкоклеточном раке легкого Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2 при монотерапии и 75 мг/м2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели. При неэффективности комбинации с препаратами платины Таксотер применяют в виде монотерапии.

При метастатическом раке яичников Таксотер вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При местно-распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2. После инфузии Таксотера в тот же день проводят инфузию цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот режим назначают 1 раз в 3 недели и повторяют до 4 циклов. После курсового проведения химиотерапии назначают лучевую терапию.

При метастатическом плоскоклеточном раке тканей головы и шеи Таксотер вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При метастатическом гормонорезистентном раке предстательной железы Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают внутрь по 5 мг 2 раза/сут длительно на весь период курсового лечения.

При метастатическрм раке желудка, включая кардиальный отдел, Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. После инфузии Таксотера в тот же день проводят инфузию цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1-3 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания инфузии цисаплатина.

Коррекция дозы

Таксотер вводят при количестве нейтрофилов 1500/мкл. При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической невропатии во время терапии доцетакселом дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

Пациенты с операбельной формой рака молочной железы, получающие адъювантную терапию, при развитии фебрильной нейтропении должны получать Г-КСФ на всех последующих циклах. При сохранении фебрильной нейтропении необходимо уменьшить дозу Таксотера до 60 мг/м2 и продолжить прием Г-КСФ. Если Г-КСФ не используется, до доза Таксотера должна быть снижена с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. У пациентов со стоматитом 3 или 4 степени необходимо снижение дозы до 60 мг/м2.

При первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения Таксотером/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы Таксотера.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла терапии, лечение откладывают до снижения токсичности до 0-1 степени, затем применение Таксотера возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Таксотера должно быть прекращено.

Коррекцию дозы капецитабина при его сочетании с Таксотером проводят согласно инструкции по применению капецитабина.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого для пациентов, которые первоначально получают Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25 000/мкл (с цисплатином) и до <75 000/мкл (с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза Таксотера в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м2. При коррекции дозы цисплатина необходимо следовать инструкции по применению цисплатина.

При комбинации Таксотера с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ) в случае развития фебрильной нейтропении или присоединения инфекции несмотря на применение Г-КСФ, дозу Таксотера следует уменишить до 60 мг/м2. При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу Таксотера с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При развитии тромбоцитопении 4 степени дозу Таксотера рекомендуется уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с использованием доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. При сохранении токсичности лечение следует прекратить.

При развитии других видов токсичности коррекция дозы Таксотера проводится в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице.
Токсичность
Коррекция дозы
Диарея 3 степени


Диарея 4 степени
Первый эпизод: уменьшить дозу Таксотера и 5-ФУ на 20%
Повторный эпизод: прекратить лечение
Стоматит 3 степени
Первый эпизод: уменьшить дозу 5-ФУ на 20%
Повторный эпизод: прекратить применение только 5-ФУ при последующих циклах
Третий эпизод: уменьшить дозу Таксотера на 20%
Стоматит 4 степени
Первый эпизод: прекратить применение только 5-ФУ при последующих циклах
Повторный эпизод: уменьшить дозу Таксотера на 20%

Коррекцию дозы цисплатина проводят согласно инструкции по применению цисплатина.

Для пациентов с нарушениями функции печени при уровнях АЛТ или АСТ, превышающих более чем в 1.5 раза ВГН, или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) применять Таксотер не рекомендуется.

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинации с другими лекарственными препаратами у больных с нарушениями функции печени.

С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению Таксотера у пожилых пациентов отсутствуют. При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина (в соответствии с инструкцией по применению капецитабина).

Правила приготовления растворов

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0.5 мл: реальное содержание во флаконе 24.4 мг/0.61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого» пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94.4 мг/2.36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого» пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза указана на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления инфузионного раствора для парентерального применения следует предварительно развести в прилагаемом растворителе.

Приготовление предварительно смешанного раствора Таксотера (доцетаксел 10 мг/мл)

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин подержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с Таксотером.

Флакон с полученной смесью переворачивать в течение 45 сек (не встряхивать!) и оставить на 5 мин при комнатной температуре, после этого раствор проверяют на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор рекомендуется использовать для приготовления раствора для инфузий непосредственно после его приготовления. Предварительно смешанный раствор Таксотера может храниться в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С) или при комнатной температуре в течение 8 ч.

Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Необходимо перемешать содержимое мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч для в/в одночасовой инфузии при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Предварительно смешанный раствор Таксотера и раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожать.

Побочное действие Таксотер:

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто — обратимая нейтропения (у пациентов не получивших Г-КСФ), в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой, присоединением инфекций, а иногда развитием сепсиса и пневмонии. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии. Редко возникают кровотечения, в основном обусловленные тромбоцитопенией.

Аллергические реакции: легкие или умеренно выраженные реакции повышенной чувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии (приливы, сыпь, зуд, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка, озноб); крайне редко — синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона. Возможно развитие тяжелых реакций (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь и эритема), которые исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Дерматологические реакции: алопеция, легкие и умеренно выраженные кожные реакции; редко — выраженная сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отеком и последующей десквамацией, а также отек рук, лица и груди, гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис.

Со стороны обмена веществ: задержка жидкости — описаны случаи развития периферических отеков, плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отеки обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы Таксотера, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м2 и 489.7 мг/м2 — без проведения премедикации. Однако в некоторых случаях отеки возникали во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в эпигастрии; колит, включая ишемический, энтероколит, перфорация желудка или кишечника; редко — желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость. У больных, получающих монотерапию Таксотером в дозе 100 мг/м2, повышение сывороточной активности ACT , AЛT , ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови более, чем в 2.5 раза превышающее ВГН, отмечается менее, чем в 5% случаев. В отдельных случаях — гепатит (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая невропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались слабостью. В случае возникновения этих симптомов необходима коррекция дозы. Если симптомы сохраняются, то лечение следует прекратить. Очень редко — судороги, преходящая потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, артериальная гипо- или гипертензия; редко — венозная тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны органа зрения: редко — развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии; очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.

Местные реакции: умеренно выраженные гиперпигментация, воспаление, покраснение, сухость кожи, флебит, кровоизлияние, отек вен.

Прочие: астения, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца или легких.

При применении Таксотера в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей /ладоней и стоп/ с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших комбинированную терапию Таксотером и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.

У больных получавших комбинированной лечение с трастузумабом была выявлена большая частота побочных реакций и более частое развитие токсичности 4 степени, по сравнению с монотерапией Таксотером. Были выявлены случаи развития сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина).

При применении Таксотера в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекционные осложнения возникают в меньшем проценте случаев при профилактическом назначении Г-КСФ.

Противопоказания к препарату:

Исходное число нейтрофилов <1500/мкл;

Выраженные нарушения функции печени;

Беременность;

Лактация (грудное вскармливание);

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и лактации.

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Особый указания по применению Таксотер.

Лечение Таксотером проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии Таксотером рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры. Продолжать последующее лечение Таксотером возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на первых минутах инфузии Таксотера. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица, локализованные кожные реакции) не требуют прерывания терапии. Тяжелые реакции повышенной чувствительности (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь, эритема) требуют немедленной отмены введения препарата и проведения соответствующих лечебных мероприятий. Повторное назначение Таксотера у таких пациентов не разрешается.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность АЛТ и/или АСТ, более чем в 1.5 раза превышающих ВГН, в сочетании с повышенным уровнем ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит, астения. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2. Функциональные пробы печени следует определять до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таксотером. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) Таксотер назначать не рекомендуют. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.

В связи с возможностью развития отечного синдрома необходимо наблюдать за пациентами с асцитом, выпотом в плевральную полость или перикард. При появлении отеков показано ограничение соли и питьевого режима и назначение диуретиков.

При комбинированной терапии Таксотером, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития острой лейкемии сравним с риском при режимах лечения, содержащих антрациклин/циклофосфамид.

Как и при применении других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении Таксотера и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на кожу следует сразу же промыть ее водой с мылом. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно промыть их водой.

Контроль лабораторных показателей

Необходим систематический контроль картины периферической крови с целью своевременного выявления миелотоксичности.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Таксотера у детей изучены недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера у детей.

Передозировка препаратом:

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая невропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: специфического антидота нет. Показана госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль функции жизненно важных органов. Назначают Г-КСФ как можно скорее. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Взаимодействие Таксотер с другими препаратами.

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450 или метаболизирующихся изоферментами CYP3A (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин). В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с подобными препаратами, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, характеризующиеся высоким связыванием с белками (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол, натрия вальпроат), не влияли на связывание доцетаксела с белками.

Дексаметазон не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы.

Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы.

Фармакокинетическое взаимодействие

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивается при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не меняется.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax, AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax, AUC) доцетаксела.

Условия продажи в аптеках.

Препарат отпускается по рецепту.

Сроки у условия храниния препарата Таксотер.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C.

Срок годности концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего 20 мг доцетаксела, — 24 мес. Срок годности концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего 80 мг доцетаксела, — 36 мес.

П N013044/01

Торговое наименование препарата:

Таксотер ®

Международное непатентованное наименование:

доцетаксел.

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав:

Таксотер, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0,5 мл.
В 1 флаконе содержится:
активное вещество: доцетаксел, тригидрат (количество эквивалентно безводному доцетакселу) - 20 мг.
вспомогательные вещества : полисорбат 80 до 0,5 мл.
Состав прилагаемого растворителя (13% раствор этанола в воде для инъекций): этанол 95% (V/V) - 191,1 мг, вода для инъекций до 1,5 мл.
Таксотер, концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2 мл.
В 1 флаконе содержится:
активное вещество: доцетаксел, тригидрат (количество эквивалентно безводному доцетакселу) - 80 мг.
вспомогательные вещества : полисорбат 80 до 2,0 мл.
Состав прилагаемого растворителя (13% раствор этанола в воде для инъекций): этанол 95% (V/V) - 764,4 мг, вода для инъекций до 6,0 мл.

Описание:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0,5 мл и 80 мг/2 мл:
Прозрачный, маслянистый раствор от желтого до коричневато-желтого цвета.
Растворитель:
Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкалоид.

Код АТХ:

L01CD02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р -гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.
Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика
Фармакокинетика у взрослых
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, ß и γ фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч, соответственно.
После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации (Cmax) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50 %. Доцетаксел более чем на 95 % связывается с белками плазмы крови.
Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6 % введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75 % введенной дозы). Около 80 % от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится c калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспататаминотрансферазы (АСТ) > 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27 %.
При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови.
Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении. Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (Cmax, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5"-DFUR).
Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению c его клиренсом при монотерапии.
Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина.
Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.
Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.
Фармакокинетика у детей
У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания к применению

Рак молочной железы (РМЖ)
Адъювантная и неоадъювантная терапия
Адъювантная терапия
Операбельный РМЖ (препарат Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

• операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ [при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 - 3), возраст менее 35 лет].

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Таксотер ® в комбинации с трастузумабом (схема AC TH)).
Неоадъювантная терапия

Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Таксотер ®).
Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ

• Местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Таксотер ® в комбинации с доксорубицином, терапия 1 -ой линии).
• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Таксотер ® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).
• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Таксотер ® в монотерапии).
• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таксотер ® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

• Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таксотер ® в монотерапии).
• Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Таксотер ® в комбинации с цисплатином, препарат Таксотер ® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1 -ой линии).

Рак яичников

• Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Таксотер ® в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

• Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Таксотер ® в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

• Метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Таксотер ® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

• Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Таксотер ® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания

• Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80.
• Исходное количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл.
• Выраженные нарушения функции печени.
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский возраст до 18 лет.

При применении препарата Таксотер ® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.
С осторожностью

• При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYF3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYF3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Таксотер ® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Таксотер ® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации для которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер ® .
У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Таксотер ® .
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Препарат Таксотер ® вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.
Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия
При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Таксотер ® составляет 75 мг/м 2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые три недели (схема TAC). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).
При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер ® .

• Химиотерапия по схеме AC TH
• АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 каждые 3 недели, 4 цикла.
• TH (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (H), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:
  • цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла AC):
    день 1 : трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),
    день 2 : доцетаксел 100 мг/м 2 , день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;
  • циклы 6-8:
    день 1 : доцетаксел 100 мг/м 2 и трастузумаб 2 мг/кг,
    день 8 и 15 : трастузумаб 2 мг/кг.
  • Через три недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер ® :

• АС (циклы 1 -4): доксорубицин (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м каждые 3 недели, 4 цикла.
• T (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м 2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м.
Для комбинации препарат Таксотер ® плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер ® составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба.
Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.
При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легкого
У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м 2 , сразу после него введение цисплатина 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин.
Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .
Метастатический рак яичников
Для терапии 2-ой линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м 2 каждые 3 недели в монотерапии.
Рак предстательной железы
Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Таксотер ® составляет 75 мг/м 2 раз в три недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.
Рак желудка
Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Таксотер ® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение Г-КСФ.
Рак головы и шеи
Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие препарат Таксотер ® , получали антибиотики с профилактической целью.
Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией
Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер ® составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.
Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией
Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер ® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5 - 3 - часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла.
После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.
Коррекция доз при химиотерапии
Общие рекомендации
Препарат Таксотер ® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови > 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение им следует прекратить.
Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер ® , для лечения РМЖ
Адъювантная терапия рака молочной железы
Пациенткам раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер ® до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м.
Препарат Таксотер ® в химиотерапевтической схеме ACT
При операбельном и местно-распространенным раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме AC T необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Таксотер ® в схеме ACT должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 . Препарат Таксотер ® в химиотерапевтической схеме AC TH При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме AC TH необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Таксотер ® в схеме AC TH должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 . Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ.
В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер ® в схеме AC TH следует снизить со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .
Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер ® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина. При применении препарата Таксотер ® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0 - 1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100 % первоначальной дозы.
У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0 - 1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер ® возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .
При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер ® должно быть прекращено.
Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер ® , при немелкоклеточном раке легкого
Препарат Таксотер ® в комбинации с цисплатином или карбоплатином
У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м 2 .
Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.
Препарат Таксотер ® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи
Пациенты, получающие препарат Таксотер ® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточное дополнительное введение жидкости (гидратацию). Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.
Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Таксотер ® следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер ® с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер ® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.
Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Таксотер ® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Токсичность	Коррекция режима дозирования
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы препарата Таксотер ® и ФУ на 20 % Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20 % Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер ® на 20 %
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер ® на 20 %.

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.
У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).
Особые группы пациентов

Дети
Безопасность и эффективность препарата Таксотер ® у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер ® у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер ® при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Препарат Таксотер ® не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).
Пациенты пожилого возраста
Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер ® у лиц пожилого возраста.
У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер ® с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25 % (см. инструкцию по применению капецитабина).

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер ® в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или АСТ >1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатаз >2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер ® составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (>6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.
Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или АСТ (>1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (>2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН).
У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.
Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Приготовление инфузионного раствора
20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства». Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства». Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза, указанная на этикетке флакона).
При проведении одной внутривенной инфузии НЕЛЬЗЯ использовать препарат Таксотер ® , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/0,5 мл и 80 мг/2 мл), в формах выпуска в двух флаконах (концентрат и растворитель), вместе с формами выпуска препарата Таксотер ® в одном флаконе (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл или 160 мг/8 мл).
а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата Таксотер ® (с концентрацией доцетаксела 10 мг/мл)
Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Таксотер ® необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе. Если флаконы с препаратом и растворителем хранились в холодильнике, то перед разведением их необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °С).
Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с препаратом Таксотер ® .
После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх и вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата).
Предварительно смешанный раствор содержит доцетаксел в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий.
б) Приготовление раствора для инфузии
Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.
Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25°С) и обычных условиях освещенности.
Предварительно смешанный раствор препарата Таксотер ® и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.
Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочное действие

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НИР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто > 10 %; часто > 1 % и <10 %; нечасто > 0,1 % и <1 %; редко > 0,01 % и <0,1 %; очень редко <0,01 %; частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).
Монотерапия препаратом Таксотер ® (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)

Очень часто
Обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6 % пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов c интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (<500 клеток/мкл) также составляет 7 дней.
Фебрильная нейтропения, инфекции.
Часто
Тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения <100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией <50000/мкл и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл).
Нечасто
Тяжелая тромбоцитопения.

Очень часто
Аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии препарата Таксотер ® и бывают легко или умеренно выраженными («приливы» крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).
Часто
Тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.

В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.
Очень часто
Обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.
Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизом (потерей ногтей со стороны свободного края ногтя).
Алопеция.
Часто
Тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом.
Нечасто
Тяжелая алопеция.

Очень часто
Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.
Часто
Тяжелая тошнота; тяжелая рвота; тяжелая диарея; запор; тяжелый стоматит; эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.
Нечасто
Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Часто
Повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Очень часто
Легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.
Часто
Тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести).
Нечасто
Тяжелое нарушение вкусовых ощущений.
При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.
Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 1 до 741 дня)
Нарушения со стороны сердца
Часто
Нарушения сердечного ритма.
Нечасто
Сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов
Часто
Повышение или понижение артериального давления, кровотечение.

Очень часто
Одышка.
Часто
Тяжелая одышка.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто

Миалгия.
Часто
Артралгия.

Очень часто
Астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.
Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления.
Часто
Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.
Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза. Тяжелые формы задержки жидкости.
У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м 2 , а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м 2 и без проведения премедикации -489,7 мг/м 2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.
Препарат Таксотер в комбинации с другими препаратами
Препарат Таксотер ® в комбинации с доксорубицином
При применении препарата Таксотер ® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.
Препарат Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC)
При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции.
Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз/миелодиспластический синдром.
При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция, аменорея, астения, которые сохранялись до конца периода наблюдения.
Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60 %) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.
Препарат Таксотер ® в комбинации с капецитабином
При применении препарата Таксотер ® в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолиз; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.
Дополнительно наблюдались: диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела. По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер ® с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.
Препарат Таксотер ® в комбинации с трастузумабом
У пациентов, получавших комбинацию препарата Таксотер ® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ®), чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия.
Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боли в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.
По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.
Препарат Таксотер ® в схеме AC-TH (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Применение этой схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® сопровождалось увеличением частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении. Реже отмечались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции.
Дополнительно наблюдались: бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.
Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином или карбоплатином
При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости, включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и, в меньшей степени, нейромотороная нейропатии; алопеция; астения и миалгия.
Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе 3-4 степени тяжести; боль.
Комбинация препарата Таксотер ® с преднизолоном или преднизоном
При применении препарата Таксотер ® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в том числе 3-4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций; нейросенсорных и нейромоторных реакций; алопеции; сыпи; десквамации; тошноты; диареи; стоматита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность.
Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.
Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином и фторурацилом
При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® чаще наблюдались анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма сердца. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; венозные нарушения; боли, обусловленные опухолью; конъюнктивит; снижение массы тела.
Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.
Данные, полученные при применении препарата после его регистрации
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Очень редко
Острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях.
Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко
Анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.
Нарушения со стороны нервной системы
Редко
Судороги или преходящая потеря сознания, иногда развивающиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Редко
Слезотечение в сочетании с конъюнктивитом или без него и очень редко -случаи обструкции слезного канала, приводящие к чрезмерному слезотечению.
Преходящие визуальные расстройства («вспышки света» в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии.
У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулы.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редко
Случаи ототоксического действия препарата с нарушениями слуха и/или потерей слуха, включая случаи, ассоциирующиеся с другими ототоксическими препаратами.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Редко
Венозные тромбоэмболические осложнения и инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко
Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу. При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационной пневмонита.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Редко
Дегидратация, как следствие развития реакций со стороны желудочно-кишечного тракта; перфорация желудка или кишечника; колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко
Гепатит, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко
Случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, такой как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о развитии изменений, подобных склеродермии, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко
Феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, дегидратация, отек легких.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Передозировка

Симптомы
Имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).
Лечение
В настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует, как можно быстрее, назначить Г-КСФ. При необходимости - симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов препарата Таксотер ® может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов, совместное применение доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к значительному уменьшению (на 49 %) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол), то данную комбинацию следует назначать с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»); при этом требуется тщательное клиническое наблюдение и возможность коррекции дозы препарата Таксотер ® .
Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента СУР3А4, а преднизолон является индуктором изофермента СУР3А4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.
Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (>95 %). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови.
Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови.
Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.
Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания

Нейтропения
Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер ® . Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер ® рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Таксотер ® возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.
В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Таксотер ® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо введение Г-КСФ с профилактической целью для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции).
Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему.
Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме TAC для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.
Реакции гиперчувствительности

C целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии препарата Таксотер ® , поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко летальные анафилактические реакции. Появление реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер ® и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Таксотер ® .
Кожные реакции
При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней и ступней) с отеком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см. раздел «Побочное действие»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м и имеющих повышенную активность «печеночных» трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Таксотер ® составляет 75 мг/м 2 .
Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер ® . У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы >6 ВГН, не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.
В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер ® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.
Задержка жидкости
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.
Лейкоз
При применении комбинации препарата Таксотер ® с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ в связи с риском развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидного лейкоза требуется гематологический контроль.
Сердечная недостаточность
У пациентов, получавших препарат Таксотер ® в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер ® в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.
Нарушения со стороны органа зрения
У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулы лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел «Побочное действие»).
Пациенты пожилого возраста
По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию препарат Таксотер ® + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НИР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР. Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет. У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер ® каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на > 10 % больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на > 10 % больше, чем у пациентов более молодого возраста. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.
При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на > 10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.
Необходимость контрацепции
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Таксотер ® необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.
Женщинам в случае наступления беременности во время лечения доцетакселом следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Нейротоксичность
Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Таксотер ® .
Содержание этанола
В препарате Таксотер ® содержится этанол в концентрации 50 объемных процентов (то есть до 0,385 мг (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл и до 1,58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией).
Также следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную систему.
Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других лекарственных средств.
Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер ®
Препарат Таксотер ® является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата Таксотер ® или инфузионный раствор препарата Таксотер ® попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, или инфузионного раствора препарата Таксотер ® на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.
Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы
При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция.
Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижении полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому, проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для больных достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии. Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует в любой момент, необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией. Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не была завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов. У больных раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 назначается трастузумаб до одного года.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер ® управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0,5 мл и 80 мг/2 мл в комплекте с растворителем.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий : по 0,61 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 2,36 мл (для 80 мг/2 мл) концентрата во флакон бесцветного стекла, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» зеленого цвета (для 20 мг/0,5 мл) или красного цвета (для 80 мг/2 мл) .
Растворитель (13% раствор этанола в воде для инъекций) : по 1,98 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 7,33 мл (для 80 мг/2 мл) растворителя во флакон бесцветного стекла, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off».
Флакон с концентратом вместе с флаконом с растворителем в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запаянную полиэтиленовой пленкой.
Контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре от 2°С до 25°С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Концентрат: 20 мг/0,5 мл - 24 месяца.
80 мг/2 мл - 36 месяцев.
Растворитель - 36 месяцев.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Примечание . Дата истечения срока годности комплекта определяется по более ранней дате истечения срока годности компонента лекарственного препарата, входящего в комплект.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

1) Авентис Фарма (Дагенхэм), Великобритания.
Рэйнхем Роуд Саут, Дагенхэм, Эссекс RM10 7XS, Великобритания.
2) Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия. Индустрипарк Хехст
Д-65926, Брюнингштрассе 50, Франкфурт-на-Майне, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу в России:
125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.

В случае упаковки препарата на ЗАО «Санофи-Авентис Восток», Россия, претензии потребителей направлять по адресу:
302516, Россия, Орловская область, Орловский район, с/п Большекуликовское, ул. Ливенская, д. 1

Лекарственная форма:   концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав:

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/1 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество : доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 20 мг;

вспомогательные вещества : полисорбат 80 0,54 г, этанол безводный 0,395 г.

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/4 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество: доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 80 мг;

вспомогательные вещества : полисорбат 80 2,16 г, этанол безводный 1,58 г.

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 160 мг/8 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество: доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 160 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80 4,32 г, этанол безводный 3,16 г.

Описание: Прозрачный раствор от светло-желтого до коричневато-желтого цвета. Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид АТХ:  

L.01.C.D.02 Доцетаксел

Фармакодинамика:

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, β и γ фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации (С m ах ) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время" (AUC ) 4,6 мкг . ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) ≥ 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы ≥ 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении не влияет на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении. не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC), а , в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR). Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина. не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном. Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания:

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная и неоадъювантная терапия

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

Операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

Операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет).

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 ( и с последующим применением препарата Таксотер® в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

Неоадъювантная терапия

Операбельный и местнораспространенный РМЖ ( и с последующим применением препарата Таксотер®).

Метастатический и/или местнораспространенный РМЖ

Местно-распространенный или метастатический РМЖ (Таксотер ® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 (препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Таксотер ® в монотерапии).

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таксотер® в монотерапии).

Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином, препарат Таксотер® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Таксотер® в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Таксотер ® в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

Метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания:

Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату-80;

И сходное количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл;

В ыраженные нарушения функции печени;

Беременность и период кормления грудью;

Д етский возраст до 18 лет.

При применении препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью:

CYP 3 A 4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- при одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP 3 A , или метаболизирующихся с помощь изоферментов CYP 3 A , таких как , терфенадин, и тролеандомицин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Таксотер® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Таксотер® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации у которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер®

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Таксотер®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Препарат Таксотер® вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые три недели (схема ТАС ). Всего 6 циклов (см. также далее "Коррекция доз при химиотерапии").

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®:

Химиотерапия по схеме АС ТН

Через три недели после дня 1 цикла 8: 6 мг/кг каждые 3 недели. вводится в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®:

АС (циклы 1-4): (А) 60 мг/м 2 - с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 - каждые 3 недели, 4 цикла.

Т (циклы 5-8) : (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии 75 мг/м 2 - вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

Для комбинации препарат Таксотер® плюс рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба.

Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: 75 мг/м 2 , сразу после него у введение цисплатина 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .

Метастатический рак яичников

Рак предстательной железы

Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 раз в три недели. или применяют длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка

Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24- часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее "Коррекция доз при химиотерапии") с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись содержащие препарат Таксотер® схемы лечения, профилактически получали антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз при химиотерапии

Общие принципы

Препарат Таксотер® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥ 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или нейропатии на фоне терапии выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер® для лечения РМЖ

Адъювантная терапия рака молочной железы

Пациенткам раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер® до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Препарат Таксотер® в химиотерапевтической схеме АСТ

При операбельном и местно-распространенным раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АСТ необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Таксотер® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Препарат Таксотер® в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести, в зависимости от схемы химиотерапии, дозу доцетаксела в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер® возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер® должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер®, при немелкоклеточном раке легкого

Препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином или карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м 2 .

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если несмотря на применение Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер® следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер® с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 .

При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов ≥ 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция режима дозирования
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы препарата Таксотер® и ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер® на 20%
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер® на 20%.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Таксотер® у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер ® у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер® при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Препарат Таксотер® не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер® у пациентов пожилого возраста.

У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер® с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер® в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы >2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять . Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышенным концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять .

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузии

Препарат Таксотер®, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл) в формах выпуска в одном флаконе НЕЛЬЗЯ применять для одной внутривенной инфузии вместе с формами выпуска препарата Таксотер ® в двух флаконах (концентрат и растворитель). Препарат Таксотер ® , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), в форме выпуска в одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор. Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер ® с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора. Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора препарата Таксотер®, 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21 G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (введение концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре 2-8 °С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Таксотер®, 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и < 10%; нечасто ≥ 0,1% и < 1%; редко ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%; частота неизвестна (определить частоту встречаемости НПР по имеющимся данным не представляется возможным).

Монотерапия препаратом Таксотер® (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)

Очень часто

Обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (< 500 клеток/мкл) также составляет 7 дней.

Фебрильная нейтропения, инфекции.

Часто

Тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови < 500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения < 100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией < 50000/мкл и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин < 8 г/дл).

Нечасто

Тяжелая тромбоцитопения.

Очень часто

Аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии препарата Таксотер® и бывают легко или умеренно выраженными ("приливы" крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).

Часто

Тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие мосле прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.

В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Очень часто

Обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.

Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизом (потерей ногтей со стороны свободного края ногтя).

Алопеция.

Часто

Тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом.

Нечасто

Тяжелая алопеция.

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.

Часто

Тяжелая тошнота; тяжелая рвота; тяжелая диарея; запор; тяжелый стоматит; эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто

Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Часто

Повышение активности ACT , АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Очень часто

Легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.

Часто

Тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести).

Нечасто

Тяжелое нарушение вкусовых ощущений.

При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.

Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Нарушения со стороны сердца

Часто

Нарушения сердечного ритма.

Нечасто

Сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Повышение или понижение артериального давления, кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы , органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка.

Часто

Тяжелая одышка.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Миалгия.

Часто

Артралгия.

Очень часто

Астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита и увеличении массы тела.

Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления.

Часто

Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м 2 , а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м 2 и без проведения премедикации - 489,7 мг/м 2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Препарат Таксотер® в комбинации с другими препаратами

Препарат Таксотера® комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

Препарат Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз/миелодиспластический синдром.

При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция, аменорея, астения, которые сохранялись до конца периода наблюдения.

Профилактическое применение Г- КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 2-4 степени тяжести.

Препарат Таксотер ® в комбинации с капецитабином

При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолиз; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.

Дополнительно наблюдались: диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер® с капецитабином, чаще отмечалось развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Препарат Таксотер ® в комбинации с трастузумабом

У пациентов, получавших комбинацию препарата Таксотер ® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер®), чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия.

Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боль в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Препарат Таксатер® в схеме АС-ТН (см. раздел "Способ применения и дозы")

Применение этих схем по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® сопровождалось увеличением частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности ACT , АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении. Реже отмечались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции.

Дополнительно наблюдались: бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинация препарата Таксотер® с цисплатином или карбоплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и, в меньшей степени, нейромоторная нейропатии; алопеция; астения и миалгия.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер® с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов, таких как: анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином и фторурацилом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® чаще наблюдались анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма сердца.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; венозные нарушения; боли, обусловленные опухолью; конъюнктивит; снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после его регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко

Острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическим и средствам и и/или облучением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях.

Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко

Анафилактический шок, иногда со смертельным исходом, У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко

Судороги или преходящие потери сознания, иногда развившиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Редко

Слезотечение в сочетании с конъюнктивитом или без него и очень редко - случаи обструкции слезного канала, приводящие к чрезмерному слезотечению. Преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко

Ототоксическое действие препарата, нарушения слуха и/или потеря слуха, включая случаи, ассоциирующиеся с другими ототоксическими препаратами.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Редко

Случаи венозных тромбоэмболических осложнений и инфаркта миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко

Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу.

При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационного пневмонита.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

Редко

Дегидратация как следствие развития реакций со стороны желудочно- кишечного тракта; перфорация желудка или кишечника; колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко

Случаи гепатита, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко

Случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, такой как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Сообщалось о развитии изменений, подобных склеродермии, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко

Феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, дегидратация, отек легких.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Передозировка:

Симптомы

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение

В настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует, как можно быстрее, назначить Г-КСФ. При необходимости - симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP 3 A , или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP 3 A , таких как , терфенадин, и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия (см. раздел "С осторожностью").

При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 частота развития побочных эффектов препарата Таксотер ® может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов, совместное применение доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к значительному уменьшению (на 49%) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как , нефазодон, телитромицин и ), то данную комбинацию следует назначать с осторожностью (см. раздел "С осторожностью"); при этом требуется тщательное клиническое наблюдение и возможность коррекции дозы препарата Таксотер®. Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания:

Нейтропения

Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер®. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер® рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Таксотер® возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо е профилактической целью введение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции).

Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему.

Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже.

Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии препарата Таксотер®, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко летальные анафилактические реакции.

Появление реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер® и проведения соответствующей терапии.

Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Таксотер®.

Кожные реакции

При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней и ступней) с отеком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Taкcoтep® составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер®. У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, препарат Таксотер ® применять не рекомендуется.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкоз

При применении комбинации препарата Таксотер® с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ в связи с риском развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидного лейкоза требуется гематологический контроль.

Сердечная н едостаточность

У пациентов, получавших препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией Н ER 2, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины ( или ), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер® в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, срочно должны пройти полное офтальмологическое обследование.

В случае диагностирования кистозного отека макулы лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер®+ , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер® каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на ≥ 10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Таксотер® необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае наступления у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Таксотер®.

Содержание этанола

В препарате Таксотер ® содержится в концентрации 50 объемных процентов (то есть до 0,385 г (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1,58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3,16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией). Также следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную систему.

Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других лекарственных средств.

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер®

Препарат Таксотер® является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата Таксотер® или инфузионный раствор препарата Таксотер® попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер® на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой,

Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы

При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция. Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижении полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для больных достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует в любой момент, необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией. Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не была завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов. Больным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 назначается до одного года.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер® управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Упаковка:

20 мг/1 мл: по 1 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " зеленого цвета.

80 мг/4 мл: по 4 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " розового цвета.

160 мг/8 мл: по 8 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " синего цвета.

Флакон с препаратом помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запаянную полиэтиленовой пленкой. Контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре от 2 °С до 25 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

20 мг/1 мл: 2 года.

80 мг/4 мл и 160 мг /8 мл: 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ×

Доцетаксел — полусинтетическое средство, которое получают из биомассы игл европейского тиса. Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что приводит к нарушению митоза и межфазовых процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел на длительное время задерживается в клетках, где его концентрация достигает значительных величин.
Кроме этого, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, продуцирующих в чрезмерном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной резистентности.
Фармакокинетика доцетаксела изучалась у онкологических больных в диапазоне доз 20-115 мг/м2 в I фазе клинических испытаний. Фармакокинетический профиль доцетаксела дозозависим и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно. После однократной в/в инфузии препарата в течение часа в дозе 100 мг/м2 м аксимальная концентрация в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл, а AUC — 4,6 ч.мкг/мл. Средние величины общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии равны соответственно 21 л/ч на 1 м 2 и 113 л. Индивидуальная вариабельность общего клиренса составляет приблизительно 50%. Связывание с белками плазмы крови — более 95%.
У трех больных раком проводилось исследование с 14С-доцетакселом. На протяжении 7 дней доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6 и 75%. Приблизительно 80% радиоактивного препарата, выводившегося с калом, выявлено на протяжении 48 ч в виде основного неактивного метаболита.
Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела был проведен у 577 больных. Параметры фармакокинетики, полученные на этой модели, были близкими и соответствовали результатам исследований II фазы. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с нарушением функции печени (активность АлАТ и АсАТ превышала норму больше чем в 1,5 раза, а активность ЩФ была в 2,5 раза выше нормы) общий клиренс доцетаксела был снижен на 27% по сравнению со среднестатистическим показателем. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных относительно клиренса препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Показания к применению препарата Таксотер

Местно-прогрессирующий или метастазирующий рак молочной железы (препарат применяют в виде монотерапии после предшествовавшей неудачной химиотерапии или в комбинированной терапии с доксорубицином у больных, ранее не получавших химиотерапии, или в составе комбинированной терапии с капецитабином после предшествовавшей неудачной химиотерапии, включавшей антрациклин); местно-прогрессирующий или метастазирующий немелкоклеточный рак легких (при неэффективности предшествовавшей химиотерапии или в комбинации с цисплатином или карбоплатином у пациентов, ранее не получавших химиотерапии); метастазирующая карцинома яичников при неэффективности лечения препаратами первого ряда или иной химиотерапии; андрогеннезависимый (рефрактерный к гормональной терапии) метастазирующий рак предстательной железы (препарат применяют в составе комбинированной терапии с преднизоном или преднизолоном).
Таксотер (доцетаксел) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастазирующей аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
Таксотер (доцетаксел) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с неоперабельной местно-прогрессирующей сквамозно-клеточной карциномой головы и шеи.

Применение препарата Таксотер

Монотерапия
Рак молочной железы: Таксотер назначают в дозе 100 мг/м2 путем в/в инфузии в течение 1 ч с интервалом 3 нед.
Немелкоклеточный рак легких: Таксотер назначают в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед.
Метастатическая карцинома яичников: рекомендуемая доза Таксотера составляет 100 мг/м2 с интервалом 3 нед.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы :
а) в комбинации с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 Таксотер назначают в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии в течение 1 ч с интервалом 3 нед как терапию первого ряда.
б) Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с капецитабином в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки (на протяжении 30 мин после еды) на протяжении 2 нед с дальнейшим перерывом на 1 нед.
Для расчета дозы капецитабина в мг/м2 п лощади поверхности тела следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легких: доцетаксел назначают в дозе 75 мг/м2 с разу после введения цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 60 мг/мл.мин) на протяжении 30-60 мин. Для лечения после предшествующей неэффективной химиотерапии препаратами платины назначают в разовой дозе 75 мг/м2.
Андрогеннезависимый метастазирующий рак предстательной железы: в комбинации с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно. Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед.
Аденокарцинома желудка: рекомендованная доза Таксотера составляет 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, сразу после которой назначают 75 мг/м2 ц исплатина путем в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч (обе инфузии назначаются только в первый день). Затем назначается 750 мг/м2/сут 5-фторурацилу путем беспрерывной 24-часовой инфузии на протяжении 5 дней начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Лечение повторяют с интервалом 3 нед. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию перед введением цисплатина. С профилактической целью необходимо назначать Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) для снижения риска развития гематологической токсичности (см. также Коррекция дозы во время лечения ).
Рак головы и шеи: для индукционной терапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2 и вводится в виде одночасовой инфузии с последующим введением 75 мг/м2 ц исплатина на протяжении 1 ч в первый день с последующей постоянной инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в течение 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 нед на протяжении 4 циклов. Сразу после химиотерапии назначается лучевая терапия. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для сведения к минимуму гематологической токсичности с профилактической целью необходимо применять Г-КСФ.
Продолжительность лечения
Определяется индивидуально с учетом эффективности и переносимости препарата. В целом лечение Таксотером продолжают до тех пор, пока отмечается объективный клинический эффект в виде ремиссии или стабилизации заболевания. Если объективные данные свидетельствуют о прогрессировании заболевания или отмечаются неприемлемые побочные эффекты, лечение Таксотером следует прекратить.
Перед инфузией Таксотера всем пациентам проводят премедикацию с целью снижения риска развития реакций гиперчувствительности и синдрома задержки жидкости в организме. Премедикацию проводят за 24 ч до введения Таксотера; она заключается в пероральном назначении дексаметазона по 8 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 дней, то есть дексаметазон следует принимать не только накануне и в день инфузии, но и на следующий день после ее проведения.
Для лечения рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемая схема премедикации включает пероральное применение дексаметазона в дозе 8 мг за 12; 3 и 1 ч до инфузии доцетаксела. Доцетаксел назначают в виде инфузии на протяжении 1 ч с интервалом 3 нед.
Коррекция дозы
Таксотер следует вводить пациентам с количеством нейтрофильных гранулоцитов 1500/мм3. У пациентов с фебрильной лихорадкой, а также в случаях когда количество нейтрофильных гранулоцитов ≤500/мм3 с охраняется более 1 нед после инфузии, при выраженных реакциях со стороны кожи или при выраженной периферической нейропатии дозу необходимо снизить со 100 мг/м2 д о 75 мг/м2 и ли с 75 мг/м2 д о 60 мг/м2.
Пациентам, которые получали первую дозу Таксотера 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых снижение количества тромбоцитов за время предшествующих курсов химиотерапии было менее чем 25 000 в 1 мм3 (с цисплатином) и менее чем 75 000 (с карбоплатином), а также пациентам, которые имеют в анамнезе указание на фебрильную нейтропению , пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела во время последующих курсов химиотерапии должна быть снижена до 65 мг/м2. Если после снижения дозы до 60 мг/м2 п обочные эффекты снова возникают, лечение следует прекратить.
Альтернативой может быть профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в лечении пациентов, у которых отмечалась фебрильная нейтропения или тяжелая инфекция после предшествующей инфузии, при этом им необходимо продолжать химиотерапию в тех же дозах. Всем больным, которые получают Таксотер, необходимо 1 раз в 3-4 дня проводить развернутый клинический анализ крови. Следующую инфузию Таксотера выполняют только при восстановлении количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня 1500 в 1 мм3.
Нарушение функции печени
С учетом фармакокинетических данных для больных с повышенной активностью трансаминаз (активность АлАТ и/или АсАТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза) или ЩФ (активность превышает верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза) рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2. Нет каких-либо рекомендаций относительно применения препарата у пациентов с повышенным содержанием билирубина и/или повышенной активностью АлАТ и АсАТ (более чем в 3,5 раза выше нормы) в сочетании с повышенным уровнем ЩФ (в 6 раз и более), поэтому препарат можно применять только по строгим показаниям. Данных о дозировании Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени нет.
Применение у детей
Результатов исследований эффективности и безопасности применения Таксотера у детей нет.
Пациенты пожилого возраста
С учетом фармакокинетических данных нет специальных указаний для применения препарата у пациентов пожилого возраста. При использовании в комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 60 лет и старше начальную дозу рекомендуют снизить до 75%.
Приготовление р-ра для инфузии
Техника безопасности
Таксотер, как и другие противоопухолевые средства, является потенциально токсичным веществом, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении его р-ра. При работе с Таксотером следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата, полуготового р-ра или инфузионного р-ра на кожу ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат, полуготовый р-р или инфузионный р-р попал на слизистую оболочку, загрязненное место необходимо немедленно и тщательно промыть водой.
А) Приготовление полуготового р-ра
Взять необходимое количество флаконов Таксотера (обеспечить 5-минутный период пребывания флаконов при комнатной температуре, если флаконы сохранялись в холодильнике).
С помощью шприца асептически отобрать весь растворитель из флакона с растворителем, который находится в одной упаковке с концентратом Таксотера.
Ввести весь растворитель во флакон с концентратом Таксотера.
Вынув шприц с иглой из флакона, перемешивать на протяжении 45 с полученную смесь растворителя и концентрата, переворачивая флакон. Флакон не встряхивать!
Оставить флакон с полуготовым р-ром при комнатной температуре на 5 мин, после чего проверить гомогенность и прозрачность р-ра (наличие пены даже через 5 мин является нормой, поскольку в состав препарата входит полисорбат-80). Полуготовый р-р, содержащий 10 мг/мл доцетаксела, необходимо использовать сразу же после приготовления, несмотря на то что химико-физическая стабильность готового р-ра сохраняется на протяжении 8 ч при температуре 2-8 °С или при комнатной температуре.
Б) Приготовление р-ра для инфузии
При подготовке инфузионного р-ра следует помнить, что в 1 мл полуготового р-ра содержится 10 мг доцетаксела.
Набрать в шприц необходимый объем полуготового р-ра и ввести во флакон с 250 мл р-ра 0,9% натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы. Если необходимая доза Таксотера превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии с тем, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.
Перемешать содержимое круговым движением флакона.
Р-р Таксотера для инъекций должен быть использован на протяжении следующих 4 ч после приготовления и введен путем инфузии продолжительностью 1 ч при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.
Если при осмотре полуготового р-ра или р-ра для инфузии выявлены преципитаты (осадок или любые другие включения), вводить р-р не разрешается и он подлежит уничтожению.
Утилизация отходов
Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, подлежат уничтожению в соответствии со стандартными процедурами.

Противопоказания к применению препарата Таксотер

Повышенная чувствительность к препарату, выраженная нейтропения (менее 1500 клеток в 1 мм3), период беременности и кормления грудью, выраженные нарушения функции печени.

Побочные эффекты препарата Таксотер

Гематологические реакции
Наиболее часто отмечается обратимая некумулятивная нейтропения . В среднем возникает на 7-й день, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (менее 500 в 1 мм3 в 76,4% случаев) составляет 7 дней. Лихорадка при нейтропении отмечается у 11,8% больных, а тяжелая инфекция при выраженной нейтропении — в 4,6% случаев. В целом же инфекции отмечаются в 20% случаев (в 5,7% случаев — сепсис и пневмония). Случаи кровотечения (включая носовые кровотечения) составляли 2,4%, редко ассоциировались с тяжелой тромбоцитопенией (количество тромбоцитов меньше чем 50 000 в 1 мм3) и анемией (гемоглобин 11 г/дл) — в 9,4% случаев. Сообщали о случаях тромбоцитопении (количество клеток меньше 100 000/мм3). Изолированная лихорадка при отсутствии инфекционных заболеваний у пациентов с немелкоклеточным раком легких наблюдалась у 17,2% (тяжелая — у 1,2%) пациентов, которые получали Таксотер в комбинации с цисплатином, и у 16,5% (тяжелая — у 0,5%) пациентов, получавших препарат в комбинации с карбоплатином.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и цисплатином частота возникновения нейтропении составляла 91,1% (тяжелой формы — 51,5%); анемии — 88,6% (тяжелой формы — 6,9%); лихорадки при отсутствии инфекции — 17,2% (тяжелой формы — 1,2%); тромбоцитопении — 14,9% (тяжелой формы — 0,5%); инфекции — 14,3% (тяжелой формы — 5,7%).
Общая частота возникновения фебрильной нейтропении составляла 4,9%. При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином очень частыми побочными эффектами были нейтропения (63%), анемия (10%). Тромбоцитопения наблюдалась в 3% случаев.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с преднизоном или преднизолоном частота возникновения нейтропении составляла 40,9% (тяжелой формы — 32%); анемии — 66,5% (тяжелой формы — 4,9%); инфекции — 12% (тяжелой формы — 3,3%); тромбоцитопении — 3,4% (тяжелой формы — 0,6%); фебрильной нейтропении — 2,7%; эпистаксиса — 3,0%.
Реакции гиперчувствительности
Чаще всего возникают при проведении первой и второй инфузии. Могут развиваться через несколько минут после начала инфузии, поэтому необходимо заранее приготовить все необходимое для купирования артериальной гипотензии и бронхоспазма. Тяжелые формы реакций гиперчувствительности, такие как выраженная гипотензия, бронхоспазм или крапивница/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и применения соответствующей терапии. Пациентам, у которых развились реакции гиперчувствительности в тяжелой форме, доцетаксел повторно не вводят. Тяжелые проявления реакций гиперчувствительности проходили после прекращения инфузии и проведения соответствующей терапии.
Реакции гиперчувствительности легкой степени тяжести, такие как гиперемия или локализованные высыпания на коже, не требуют прекращения применения доцетаксела.
Наиболее частыми проявлениями гиперчувствительности являются ощущение приливов жара, высыпания на коже, зуд, легкая одышка, ощущения сдавления в грудной клетке, боль в спине , медикаментозная лихорадка или озноб. Общая частота возникновения реакций гиперчувствительности при монотерапии Таксотером в дозе 100 мг/м2 с оставляет 25,9% (5,3% — тяжелые проявления), в дозе 75 мг/г2 — 2,5%. В комбинации доцетаксела с цисплатином общая частота возникновения реакций гиперчувствительности составляет 10,6% (2,5% — тяжелые реакции); в комбинации с доксорубицином — 4,7% (1,2% — тяжелые реакции), в комбинации с преднизоном или преднизолоном — 6,9% (0,6% — тяжелые реакции).
Реакции со стороны кожи
Реакции обратимого характера возникали в течение первой недели после инфузии препарата у 56,6% больных (доза Таксотера 100 мг/м2) и носили легкий или умеренно выраженный характер. Реакции характеризовались сыпью, в том числе эритемой, локализованной преимущественно на коже ладоней, стоп, а также рук, лица и груди (с отеком, после которого возникала десквамация) и часто сопровождавшейся зудом. Сообщалось о возникновении тяжелой формы сыпи (с возможной десквамацией), которая сохранялась до момента прерывания терапии или ее отмены. У 27,9% больных отмечались изменения со стороны ногтевых пластинок в виде гипо- или гиперпигментации; у 2,6% — развивался онихолиз и боль в области ногтей. В единичных случаях сообщалось о буллезных высыпаниях по типу полиморфной эритемы или синдрома Стивенса — Джонсона. Некоторые факторы, в частности сопутствующая инфекция, одновременное применение других препаратов, а также основное заболевание, могут отчасти влиять на развитие этих реакций. Частота возникновения побочных эффектов со стороны кожи при комбинированной терапии Таксотером с цисплатином и карбоплатином в дозе 75 мг/м2 с оответственно составляет 11,1% (тяжелые формы — 0,2%) и 14% случаев, изменения со стороны ногтей в подобных комбинациях — соответственно в 13,3% (тяжелые формы — 0,7%) и 9,7% случаев. Очень часто наблюдались случаи алопеции, включая ее тяжелые формы.
Частота возникновения побочных эффектов со стороны кожи при комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином или преднизоном/преднизолоном соответственно составляет 8 и 3,3% случаев, изменения со стороны ногтей в подобных комбинациях — в 14 и 28,3% случаев соответственно.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином очень распространенными побочными проявлениями были синдром ладони — стопы (гиперкератоз с периодонтитом) — 63% (тяжелый — 24%); алопеция — 41% (тяжелая — 6%); дерматит — 8%; обесцвечивание ногтей — 6%; онихолиз — 5% (тяжелый — 1%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с преднизоном или преднизолоном частота возникновения алопеции составляла 65,1%, сыпи/десквамации — 3,3% (тяжелой — 0,3%)
Задержка жидкости
Описаны случаи периферических отеков, реже — плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отеки сначала возникают на нижних конечностях, а со временем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и больше. Частота повышается, а выраженность задержки жидкости увеличивается с количеством проведенных инфузий (кумуляция). Пациенты с плевральным или перикардиальным выпотом и асцитом должны находиться под врачебным надзором.
При применении Таксотера в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии задержка жидкости отмечалась у 64,1% пациентов; тяжелые формы — в 6,5%. Средняя кумулятивная доза до прекращения лечения составляла более 1000 мг/м2, а средний период времени до обратного развития проявлений задержки жидкости в организме составил 16,4 нед (в диапазоне 0-42 нед). Умеренная или выраженная задержка жидкости возникает позднее, если больные получали премедикацию дексаметазоном (средняя кумулятивная доза Таксотера — 818,9 мг/м2), по сравнению с задержкой жидкости у больных, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м2). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Общая частота возникновения задержки жидкости у больных, которые получали Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и карбоплатином, составляла соответственно 25,9 (тяжелая форма — 0,7%) и 18,7%, в комбинации с преднизоном или преднизолоном — 24,4 и 0,6%.
В редких случаях сообщали о развитии дегидратации, отека легких.
Реакции со стороны пищеварительного тракта
Тошнота, рвота, боль в животе, диарея наблюдались соответственно у 40,5; 24,5; 7,3 и 40,6% больных. Возможны тяжелые проявления этих реакций. Анорексия отмечалась у 16,8% больных, боль в животе — у 7,3%, запор — у 9,3%, стоматит и эзофагит — соответственно у 41,8% (в 5,3% случаев — тяжелый) и 1% (в 0,4% случаев — тяжелый) пациентов. Сообщали о случаях выраженных нарушений вкусовых ощущений, запорах. Желудочно-кишечное кровотечение возникло у 1,4% (в 0,3% — тяжелое) пациентов. В единичных случаях отмечался колит, в том числе ишемический и нейтропенический. Очень редко сообщалось о возникновении гепатита, дегидратации как следствия желудочно-кишечных расстройств, о перфорации ЖКТ. Сообщалось о случаях кишечной непроходимости. При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с цисплатином частота возникновения тошноты составляла 69% (тяжелой — в 9,6%), рвоты — 53,4% (тяжелой — 7,6%), диареи — 41,1% (тяжелой — 6,4%), анорексии — 28,8% (тяжелой — 4,9%), запора — 9,4%, стоматита — 22,7%. В комбинации с карбоплатином частота возникновения тошноты составляла 51,4% (тяжелой — 6%), рвоты — 31,9% (тяжелой — 3,5%), диареи — 29,7% (тяжелой — в 4,5%), анорексии — 19,7% (тяжелой — 2,5%), запора — 6,5%, стоматита — 23,4% (тяжелой формы — 2%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота возникновения тошноты составляла 43% (тяжелой — 6%), рвоты — 33% (тяжелой — 4%), нарушения вкусовых ощущений — 15% (тяжелых — менее 1%), запора — 14% (тяжелого — 1%), боли в животе — 14% (выраженной — 2%), сухости во рту — 5%, диспепсии — 12%, анорексии — 12% (тяжелой — 1%), снижения аппетита — 10%, дегидратации — 8% (тяжелой — 2%), уменьшения массы тела — 6%, диареи — 64% (тяжелой — 14%), стоматита — 67% (тяжелого — 18%), боли в верхней части живота — 9%, фарингита — 11% (тяжелой формы — 2%), кандидоза слизистой оболочки полости рта — 6% (тяжелого — менее 1%), гипербилирубинемии — 9%.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота возникновения тошноты составляла 35,5% (тяжелой — 2,4%), диареи — 24,1% (тяжелой — 1,2%), стоматита и фарингита — соответственно 17,8 и 8% (тяжелых форм — 0,9%), рвоты — 13,3% (тяжелой — 1,2%), анорексии — 12,7% (тяжелой — 0,6%), нарушения вкусовых ощущений — 17,5%.
Реакции со стороны нервной системы
Нейросенсорные нарушения возникают у 50% пациентов. Нейромоторные нарушения (включая тяжелые их формы) главным образом характеризуются слабостью. Выраженная периферическая нейропатия (расстройства чувствительности в виде парестезии, дизестезий или боли) наблюдалась у 4,1% больных с метастазирующим раком легких. Это требует коррекции дозы Таксотера. Если нейросенсорные нарушения не исчезают, Таксотер необходимо отменить. Редко во время инфузии препарата возникали судорожные припадки или преходящая потеря сознания. Частота развития нейросенсорных неврологических реакций при использовании комбинации Таксотера с цисплатином и карбоплатином составляла соответственно 40,4% (из них тяжелых — 3,7%) и 22,9%, нейромоторных реакций — соответственно 12,8% (из них тяжелых — 2%) и 10,2%.
Частота возникновения нейросенсорных неврологических реакций при использовании комбинации Таксотера с преднизоном/преднизолоном составляла соответственно 27,4% (из них тяжелых — 1,2%), нейромоторных реакций — соответственно 3,9%. Очень распространенным побочным эффектом при применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном было ощущение усталости, которое отмечали у 42,8% пациентов. Тяжелую форму отмечали в 3,9% случаев.
При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота развития парестезии составляла 11% (тяжелой — менее 1%), головокружения — 9%, головной боли — 7% (тяжелой — менее 1%), периферической нейропатии — 5%, астении — 23% (тяжелой — 3%), слабости — 13% (тяжелой — 1%), усталости — 21% (тяжелой — 4%), сонливости — 6%, боли — 6%. Средний период до спонтанного обратного развития проявлений нейротоксичности составлял 81 день с момента их возникновения (диапазон — 0-741 день).
Реакции со стороны опорно-двигательного аппарата
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и цисплатином частота развития миалгии составила 13,8% (тяжелой формы — 0,5%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином очень распространенными побочными эффектами были миалгия , которую отмечали у 14% пациентов (из них у 2% — тяжелая форма), артралгия — у 11% (тяжелая форма — у 1%), боль в спине — у 7% (тяжелая форма — у 1%), боль в конечностях — у 9% (тяжелая — менее чем у 1% пациентов).
При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном часто наблюдались случаи артралгии — 3% (тяжелой формы — 0,3%), миалгии — 6,9% (тяжелой — 0,3%).
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Отмечались артериальная гипотензия (в 3,8% случаев), аритмия (4,1%), АГ (артериальная гипертензия) (2,4%), сердечная недостаточность (0,5%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота возникновения отеков нижних конечностей составила 14% (тяжелых форм — 1%).
При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота возникновения дисфункции миокарда левого желудочка составляла 3,9% (тяжелой — 0,3%).
Реакции со стороны респираторной системы
При применении Таксотера в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м2 ч астота развития одышки составила 16,1% (тяжелой — 2,7%). При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином ощущение першения в глотке наблюдалось очень часто — в 11% случаев (тяжелая форма — в 2% случаев). Частота развития одышки составила 7% (тяжелой — 1%), кашля — 6% (тяжелого — менее 1%), эпистаксиса — 5% (тяжелого — менее 1%).
При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном часто наблюдались случаи одышки — 4,5% (тяжелой — 6%), кашля — 1,2%. Редко отмечали острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз и обратимые рентгенологические феномены.
Нарушения функции печени
У 5% пациентов, получавших монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2, более чем в 2,5 раза повышалась активность АсАТ, АлАТ, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. При этом существует повышенный риск развития таких тяжелых побочных эффектов, как фатальные интоксикации, желудочно-кишечное кровотечение, фебрильная нейтропения , инфекции, включая случаи сепсиса, тромбоцитопении , стоматит и астения. Крайне редко — развитие гепатита.
Местные реакции
У 5,6% больных в месте введения препарата отмечали гиперпигментацию кожи, воспалительные явления, гиперемию и сухость кожи, флебит, увеличение вен.
Другие реакции
Алопеция (включая тяжелую форму) отмечена у 79% больных (у 13% она была обратима); астения наблюдалась у 62,6% больных и была выраженной у 11,2% больных; артралгия и миалгия зафиксирована соответственно у 8,6 и 20% больных, однако они были умеренно выраженными. Генерализованная или локальная боль отмечена в 16,5% случаев, из них в 0,8% — тяжелая, боль в грудной клетке — в 4,5% случаев, из них тяжелая — в 0,4% случаев (без кардиологических или пульмонологических нарушений). Частым побочным эффектом при комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином была лихорадка.
Отмечены единичные преходящие расстройства зрения (вспышки, мигающий свет, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата в сочетании с реакциями гиперчувствительности. Они проходили при прекращении инфузии.
Редко наблюдали случаи слезотечения (в том числе сопровождавшиеся конъюнктивитом), крайне редко — обструкцию носослезного канала в результате сильного слезотечения у пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота усиления слезотечения составляла 12%.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота слезотечения составляла 9,3% (тяжелой формы — 0,6%).
При сочетании Таксотера в дозе 75 мг/м2 с цисплатином и карбоплатином соответственно возникают: алопеция — в 73,6 и 68,3% случаев соответственно; астения — в 51,5% (тяжелая — в 9,9%) и 45,9% (тяжелая — в 6,7%); миалгия — в 13,8 и 12,2%; инфузионные местные реакции — в 6,2 и 6,7%; болевой синдром — в 5,4 и 6,2% соответственно.

Особые указания по применению препарата Таксотер

Как и другие цитотоксические средства, Таксотер может вызывать пороки развития у плода, в связи с чем его не следует применять в период беремености. При лечении Таксотером женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные меры контрацепции. Доцетаксел является липофильным веществом, однако не известно, проникает ли он в грудное молоко. Учитывая возможность негативного влияния на новорожденного, грудное вскармливание в период лечения Таксотером следует прекратить.
Применение комбинации Таксотера с карбоплатином способствует выживаемости больных, подобной при применении винорелбина и цисплатина, однако с более низкой частотой возникновения тошноты, рвоты, анемии, нейротоксичности и почечной дисфункции.
Применение комбинации Таксотера и цисплатина продемонстрировало уменьшение выраженности болевого синдрома, общего улучшения качества жизни (пятилетней выживаемости), шкалы симптомов рака легких (LCSS), изменения в оценке статуса Карновского, уменьшения массы тела, что подтверждает клиническую целесообразность такой схемы лечения.
Преимущество в качестве жизни и в общих клинических параметрах было продемонстрировано при использовании схемы лечения с Таксотером и карбоплатином. У пациентов, получавших лечение по этой схеме, уменьшение массы тела было менее выраженным, чем у пациентов контрольной группы, получавших винорелбин и цисплатин (р≤0,001). Кроме того, у больных с немелкоклеточным раком легких, получавших лечение по этой схеме, пятилетняя выживаемость была достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы (р=0,016 при лонгитудинальном анализе и р≤0,001 при ретроспективном).
Клиническое исследование III фазы, проводившееся в 75 центрах 16 стран с участием 511 пациенток с местно-прогрессирующим или метастазирующим раком молочной железы после проведенной неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклин, включавшее применение Таксотера в дозе 75 мг/м2 в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с капецитабином в дозе 1 250 мг/м2 2 раза в сутки (на протяжении 30 мин после еды) на протяжении 2 нед, с дальнейшим перерывом на 1 нед, продемонстрировало: использование комбинации Таксотер — капецитабин значительно увеличивает продолжительность периода до начала прогрессирования заболевания, повышает среднюю и общую выживаемость, а также частоту объективно подтвержденного ответа у пациенток с местно-прогрессирующим и метастазирующим раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами была неэффективной.
Клиническое исследование III фазы, проводившееся c участием 1006 пациентов с андрогеннезависимым (рефрактерным к гормональной терапии) метастазирующим раком предстательной железы, включавшее применение Таксотера в дозе 75 мг/м2 в /в капельно на протяжении 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг внутрь ежедневно 2 раза в сутки, продемонстрировало: использование комбинации Таксотер — преднизон/преднизолон увеличивает продолжительность общей выживаемости у мужчин с андрогеннезависимым (рефрактерным к гормональной терапии) раком предстательной железы и медиану общей выживаемости приблизительно на 2,4 мес по сравнению с аналогичными показателями при лечении митоксантроном и преднизоном или преднизолоном.
Работающему с препаратом медицинскому персоналу рекомендуется пользоваться перчатками и другими защитными средствами. В случае попадания р-ра препарата на кожу или слизистые оболочки следует промыть их водой.

Взаимодействия препарата Таксотер

В клинических условиях взаимодействие Таксотера с другими препаратами не изучалось. In vitro установлено, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении ингибиторов цитохрома Р450 3A или метаболизироваться с участием этого фермента (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин), в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов, учитывая потенциальную возможность выраженного взаимодействия. Данных о фармакокинетическом взаимодействии доцетаксела и доксорубицина нет.
Клиренс доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином не отличается от такового при монотерапии. Фармакокинетика цисплатина при комбинированном применении с доцетакселом не изменяется.
Более 95% доцетаксела связывается с белками плазмы крови. Хотя возможное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми препаратами формально не исследовалось, негативного взаимодействия in vitro с препаратами, в значительной степени связывающихся с белками плазмы крови (эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не выявлено. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками.
При применении комбинации доксорубицина и доцетаксела клиренс последнего повышается. Ограниченные данные, полученные в одном неконтролируемом исследовании, позволили предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% выше величины, наблюдавшейся при монотерапии карбоплатином.

Передозировка препарата Таксотер, симптомы и лечение

В случае передозировки больной должен быть переведен в отделение интенсивной терапии. Специфического антидота нет. Назначают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, проводят симптоматическое лечение . Основными признаками передозировки являются миелосупрессия, периферическая нейропатия, мукозиты.

Условия хранения препарата Таксотер

При температуре 2-25 °C в защищенном от яркого света месте.

Список аптек, где можно купить Таксотер:

• Санкт-Петербург

Таксотер (Taxoter)

Состав

В 1 флаконе Таксотера содержится 40,0 мг доцетаксела тригидрата – активного компонента.

Вспомогательные составляющие: полисорбат, безводный этанол, азот, вода для инъекций.

Фармакологическое действие

Таксотер относится к антинеопластическим средствам, он получен путем химического полусинтеза из биомассы тиса европейского. Способствуя кумуляции тубулина в ядрах клеток, Таксотер предотвращает распад одноименных трубочек при митотическом делении опухолевых клеток. Стабилизация тубулиновых микротрубочек ведет к прекращению деления атипичной клетки и ее гибели.

Таксотер также ингибирует синтез и высвобождение р-гликопротеина, отвечающего за множественную химиорезистентность атипичных клеток.

95% Таксотера после внутривенной инфузии конъюгирует с плазменными белками. В последующем, подвергаясь окислению тербутиловой эфирной группой посредством изоферментов Р450, Таксотер в форме неактивных метаболитов экскретируется почками и ЖКТ.

Показания к применению

Таксотер назначают больным с cancer молочной железы у женщин в качестве дополнительного метода лечения с радикальным оперативным вмешательством.

Синхронно с доксорубицином Таксотер используют при местно прогрессирующем или метастатическом cancer молочной железы у больных, ранее получавших химиотерапевтическое лечение по этому поводу.

Таксотер комбинированно принимают при cancer молочной железы у женщин в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклином или прочими алкилирующими производными.

Комбинированно с трастузумабом Таксотер используют в лечении пациентов с метастатическим cancer молочной железы при высокой экспрессии НЕR-2 атипичными клетками при условии, что ранее химиотерапия не проводилась.

При неэффективности химиотерапии, в т.ч. антрациклином, cancer молочной железы местно прогрессирующей или метастатической форм Таксотер комбинированно назначают с капецитабином.

В качестве монотерапии Таксотер может применяться у лиц с немелкоклеточным cancer легких при отсутствии эффекта от предыдущей химиотерапии при местно прогрессирующих или метастатических формах.

С цисплатином Таксотер назначают при неоперабельных или тяжелых быстро прогрессирующих формах немелкоклеточного cancer легких у больных, не подвергавшихся ранее никакой химиотерапии.

При карциноме яичников, в т.ч. метастатических формах, Таксотер назначают в случае неэффективной ранее химиотерапии.

Таксотер назначают синхронно с преднизолоном пациентам с гормонорезистентными формами рака простаты.

Наряду с 5-ФУ и цисплатином Таксотер входит в состав комбинированной схемы лечения при аденокарциномах ЖКТ с метастазами на уровне гастроэзофагеального отдела у больных, не подвергавшихся ранее химиотерапии по поводу метастазов.

Способ применения

Терапия Таксотером проводится в условиях специализированного отделения доктором, имеющим опыт назначения антинеопластических препаратов и ведения больных в условиях одноименной терапии.

В качестве монотерапии Таксотер применяют при cancer молочной железы с metastasis и карциноме яичников в дозировке 100 мг/м2 площади тела больного. Инфузию прововодят в течение часа с перерывом в 3 недели.

При немелкоклеточном cancer легких Таксотер вводят в количестве 75 мг/м2, также в течение 1 часа с аналогичным интервалом.

В случае комбинированного лечения Таксотером у больных cancer молочной железы проводят следующим образом:

1. при использовании его с доксорубицином вводят парентерально в течение часа 75 мг/м2 Таксотера и 50 мг/м2 доксорубицина;

1. при синхронном назначении Таксотера с капецитабином дозировку последнего рассчитывают в количестве 1250 мг/м2 двукратно за сутки в течение полумесяца с последующим интервалом в 1 неделю, при этом 75 мг/м2 Таксотера вводят единоразово за 1 час инфузии с интервалом в 3 недели.

При вспомогательной терапии операбельного cancer молочной железы с metastasis Таксотер назначают в количестве 75 мг/м2 после комбинированного лечения доксорубицином в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамидом в количестве 500 мг/м2 в течение 6 циклов, интервал между которыми – 3 недели.

В количестве 100 мг/м2 посредством 1-часовой инфузии Таксотер используют комбинированно с трастузумабом. При этом интервал между введениями Таксотера составляет 3 недели, трастузумаба – 1 неделя.

При немелкоклеточном cancer легких Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2 в течение получаса-часа сразу после инфузии цисплатина в аналогичной дозировке. В случае неэффективности лечения препаратами платины при немелкоклеточном cancer легких Таксотер назначают разово также в количестве 75 мг/м2.

При андрогеннезависимом раке простаты с метастазами Таксотер назначают в дозе 75 мг/м2 однократно инфузионно в течение 1 часа с интервалом в 3 недели, преднизолон при этом принимают по 5 мг двукратно за сутки ежедневно.

Больным с аденокарциномой гастроинтестинального отдела назначают Таксотер в указанной выше дозировке парентерально в течение 1-часовой инфузии, придерживаясь интервала 3 недели. Вслед за Таксотером проводят инфузию цисплатином в количестве 75 мг/м2 внутривенно в продолжении 1–3 часов. 24-часовое парентеральное введение 5-фторурацила из расчета дозы 750 мг/м2 начинают непосредственно по окончании инфузии цисплатина.

При этом перед введением цисплатина проводят премедикацию антимиметиками, предилюцию и вводят ГКС с целью предупреждения гематотоксичности препарата.

Длительность терапии Таксотером определяется выраженностью клинического ответа и переносимостью препарата больным. В целом лечение Таксотером продолжают на протяжении всего периода ремиссии заболевания. При выявлении прогрессирования опухолевого роста на фоне терапии Таксотером или наличия резко выраженных побочных эффектов – введение препарата прекращают.

Для предупреждения проявлений реакций гиперчувствительности и отечного синдрома прибегают к премедикации, предшествующей назначению Таксотера. Премедикацию начинают за 1 сутки до предполагаемой инфузии Таксотера. При этом назначают 16 мг дексаметазона в сутки, разделенных на два приема, на протяжении 3 дней (ГКС принимают спустя сутки после парентерального введения Таксотера).

При cancer простаты в связи с предшествующим приемом ГКС премедикацию дексаметазоном проводят по схеме: 8 мг за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии Таксотера больному дают такое же количество ГКС.

Перед назначением Таксотера при лечении cancer молочной железы и немелкоклеточного cancer легких премедикацию проводят 16 мг дексаметазона, такое суточное количество гормона делят на два приема и принимают также в течение 3 дней.

Коррекция доз Таксотера

Инфузию Таксотера проводят, когда численность нейтрофилов достигает 1500/мм3и выше.

Больным с гипертермией, при сохраняющейся нейтропении менее 500/мм3, а также при выраженных кожных реакциях с проявлениями тяжелой нейропатии рекомендовано снизить дозу Таксотера со 100 мг/м2 до 75 мг/м2, либо если начальное суточное количество препарата 75 мг/м2 – до 60 мг/м2.

В случае, когда больной получал комбинированно Таксотер с цисплатином, карбоплатином, с проявлениями тромбоцитопении менее 25 000/мм3 (при терапии цисплатином) и менее 75 000/мм3 (при терапии карбоплатином), при выраженной гипертермии и гематотоксичности препаратов дозировку Таксотера снижают до 65 мг/м2. При дальнейшем прогрессировании заболевания, усилении побочных реакций терапию Таксотером прекращают.

При комбинированной антинеопластической терапии Таксотером с капецитабином дозировку последнего корригируют согласно его инструкции к применению. При сохранении признаков токсичности 2 степени при предшествующей терапии Таксотером с капецитабином начало следующего курса следует отложить до уменьшения выраженности симптомов побочного действия до 0–1 степени. После этого терапию Таксотером начинают с суточного количества 55 мг/м2. Проявления токсичности 4 степени в ходе комбинированной терапии Таксотером с капецитабином – показание к ее отмене.

При комбинированной терапии с 5-ФУ и цисплатином с назначением ГКС в случаях, когда у больных сохраняется гипертермия с выраженной нейтропенией, дозировку Таксотера с 75 мг/м2 снижают до 60 мг/м2. При дальнейшем сохранении вышеуказанных побочных симптомов следует снизить количество Таксотера еще до 45 мг/м2. Последующий курс терапии Таксотером возможен лишь при уровне нейтрофилов не менее 1500/мм3, тромбоцитов – не менее 100 000/мм3.

В зависимости от выраженности гастроинтестинальных симптомов токсичности комбинированной антинеопластической терапии с Таксотером, 5-фторурацилом и цисплатином, коррекцию дозировки Такотера проводят следующим образом:

• при поносе 3 степени снижают количество принимаемого 5-ФУ на 20%, при сохранении нежелательных симптомов – на 20% уменьшают количество принимаемого Таксотера;
• при первых проявлениях поноса 4 степени количество Таксотера и 5-ФУ снижают на 20%, при сохранении симптомов токсичности – терапию прекращают;
• при первом проявлении стоматита 3 степени количество 5-фторурацила снижают на 20%, при втором эпизоде стоматита 5-фторурацил вовсе отменяют, при очередном проявлении стоматита уменьшают дозу Таксотера также на 20%;
• при первом эпизоде стоматита 4 степени 5-фторурацил исключают с последующих циклом химиотерапии, в случае недостаточного эффекта – снижают количество Таксотера а 20%.

Пациентам с печеночной дисфункцией количество Таксотера назначают исходя из биохимических показателей уровня АЛТ и/или АСТ и ЩФ. В случае превышения активности печеночных трансаминаз в 1,5 раза от нормальных величин, а ЩФ в 2,5 раза – Таксотер назначают в количестве 75 мг/м2.

Данные о количестве назначаемого Таксотера у пациентов с патологией печени с прочими препаратами отсутствуют.

Данных о безопасном применении Таксотера у детей нет.

Назначение специальных дозировок пациентам преклонного возраста не требуется.

Полуготовый и готовый инфузионный раствор Таксотера токсичен. При попадании его на кожу обильно промыть водой. В случае попадания готового раствора на слизистые – также необходимо промывание под струей воды.

Приготовление полуготового раствора Таксотера заключается в соединении компонентов растворителя и концентрата. Предварительно растворитель подогревают до комнатной температуры. При перемешивании флакон с растворенным концентратом не встряхивать. Полуготовый раствор средства следует использовать сразу после его приготовления. Допускается в первые 5 минут его растворения наличие пены на поверхности.

Для получения готового инфузионного раствора Таксотера в шприц набирают необходимое количество полуготового раствора с содержанием активного компонента доксетацела 10 мг/мл, растворяя его в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% глюкозы. Инфузию полученного раствора проводят в течение 1 часа.

Запрещено использование готового или полуготового раствора Таксотера, содержащего преципитат.

Ликвидация отработанного материала после инфузии Таксотера проводится согласно установленным стандартам.

Побочные действия

Частыми побочными явлениями при использовании Таксотера отмечались нейтропения, тромбоцитопения с явлениями геморрагий, анемия , вторичные инфекции.

Со стороны ЖКТ: стоматиты, диспепсический синдром, диарея.

Некоторые пациенты отмечали стойкую гипертермию, миалгии, алопецию.

Спустя 4–5 недель после терапии Таксотером у некоторых пациентов отмечались периферические отеки, обусловленные избыточной проницаемостью капилляров, полинейропатии и артериальная гипотензия, аритмии, увеличение массы тела за счет нефротического синдрома, анорексия.

Гиперсенсибилизация проявлялась в виде накожной аллергической сыпи, иногда с десквамацией, реже – бронхоспазма.

В биохимическом профиле на фоне терапии Таксотером возникали гипербилирубинемия, рост активности печеночных трансаминаз, в том числе – ЩФ.

Со стороны зрительного анализатора редко больные, получавшие Таксотер, отмечали слезотечение, боль в глазах, диплопию, конъюнктивит.

Токсические изменения придатков дермы отмечались у пациентов, получавших Таксотер синхронно с трастузумабом.

Противопоказания

Таксотер не назначают пациентам с гиперчувствительностью к доцетакселу Таксотера или полисорбату 80 в анамнезе.

Также препарат не назначают лицам с выраженной печеночной дисфункцией, при нейтропении менее 1500/мм3, беременным и кормящим.

Беременность

Таксотер противопоказан в гестационном периоде, во время кормления грудью из-за своей высокой токсичности. Его эмбрио- и фетотоксическое действие показано на опыте у животных.

Женщинам детородного возраста, принимающим Таксотер, следует пользоваться противозачаточными средствами в ходе терапии доцетакселом.

Лекарственное взаимодействие

Кетоконазол, циклоспорин, тролеандомицин, эритромицин, терфенадин могут угнетать метаболизм Таксотера в связи с перекрестным блокированием цитохрома Р450-3A.

Доксорубицин увеличивает клиренс Таксотера.

Передозировка

В редких случаях отмечались факты передозировки Таксотером. Клинические проявления передозировки: угнетение гемопоэза, стоматиты и периферические нейропатии.

При введении избыточного количества Таксотера необходимо госпитализировать пациента в специализированное учреждение с возможностью динамического мониторинга витальных функций. Помимо симптоматической терапии, следует назначить ГКС.

Форма выпуска

Выпускается в виде инфузионного раствора маслянистой консистенции желтого или желто-коричневого цвета в прозрачных стеклянных флаконах по 0,5 и 2 мл, содержащих, соответственно, 40 и 80 мг активного вещества. Флаконы Таксотера закрыты резиновой крышкой с алюминиевой крышкой и полимерным колпачком типа «flip-off». Каждый флакон Таксотера запечатан в полимерный блистер и упакован в картонную коробку.

Условия хранения

Флаконы Таксотера следует сберегать в темном месте в оригинальной упаковке, при температуре 2–25 градусов Цельсия. По приготовлению инфузионного раствора рекомендовано использовать его в течение 6 часов во избежание изменения физико-химических свойств полученного раствора.

Синонимы

Доцетаксел, Доцетера, Онкодоцел, Новотакс, Таутакс.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Злокачественное новообразование желудка (C16)