Золедроновая кислота: инструкция по применению, аналоги, стоимость, отзывы врачей и пациентов. Золедроновая кислота: инструкция по применению, аналоги, отзывы

Для начала нужно познакомиться с основными причинами заболевания остеопороза, его симптомами и способами лечения. Это патологические изменения костной ткани, приводящие к повышенной хрупкости скелета.

Страдают этим заболеванием чаще женщины в постменопаузальном периоде и мужчины в возрасте старше 70 лет. Основной причиной травматизации пожилых людей является именно остеопороз.

Лечение длительное, наиболее эффективными средствами считаются бисфосфонаты при остеопорозе, цена их достаточно высока, но сопоставима с эффектом.

Также патология может возникать не из-за возрастных и гормональных изменений, а вследствие длительного приема глюкокортикоидов или при наличии одного из системных заболеваний:

• сахарный диабет;
• новообразования;
• тяжелая почечная недостаточность;
• патология щитовидной железы;
• ревматоидные заболевания;
• неспецифический язвенный колит.

Непосредственная причина развития повышенной хрупкости костей - нарушения равновесия между остеобластами и остеокластами.

• остеобласты - молодые клетки костной ткани, участвующие в ее образовании;
• остеокласты - клетки-разрушители, уничтожающие костную ткань.

При преобладании активности остеокластов костная ткань разрушается быстрее, чем образовывается - развивается остеопороз.

Симптомы болезни

Заболевание характерно тем, что никак себя не проявляет достаточно длительное время. Могут беспокоить неспецифические симптомы, которые человек обычно не связывает с заболеванием костей:

• недомогание при изменении погодных условий;
• ломота в костях;
• повышенная усталость;
• ухудшение состояния волос и ногтей.

Болезнь можно заподозрить, когда болит спина и человека начинает беспокоить постоянный дискомфорт в шейном и грудном отделах позвоночника, пояснице, конечностях. И самым явным признаком остеопороза являются частые переломы - при таких условиях, где здоровый человек бы не травмировался.

Диагностируется остеопороз при помощи специфического метода - денситометрия. Этот метод позволяет оценить плотность массы костей и степень их минерализации - то, что нарушено при остеопорозе.

Чем вылечить остеопороз?

К сожалению, полного излечения еще не придумано. Можно замедлить прогрессирование заболевания, уменьшить выраженность болевого синдрома. Для этого применяется комплексное постоянное лечение.

• немедикаментозное лечение - диета, лечебная физкультура;
• при наличии основного заболевания проводится его адекватная терапия;
• для снятия болевого синдрома используют препараты группы НПВС - пероральные формы и местные (гели, мази, пластыри);

При выраженных болях используют инъекционные медикаменты. Мои пациенты пользуются проверенным средством, благодаря которому можно избавится от болей за 2 недели без особых усилий.

Патогенетическое лечение подразумевает прием лекарств, воздействующих на костную структуру. Эффективным лечением могут стать бисфосфонаты от остеопороза - препараты, действующие на структуру кости.

Таким образом, происходит восстановление уровня кальция в кости. Также бифосфонаты имеют свойство накапливаться в остеокластах и замедлять их разрушающее действие на костную ткань.

Есть простые бисфосфонаты от остеопороза, менее эффективные в лечении первичного заболевания. К ним относятся:

• Тилудроновая кислота — «Скелид». Применяется он в качестве патогенетического лечения остеопороза при болезни Педжета. Действие его заключается в подавлении активности остеокластов и стимуляции остеобластов. Угнетает остеолиз. Выпускается в таблетках. Побочными действиями этого бисфосфоната могут быть боли в животе, диарея. Противопоказан при беременности;
• Этидроновая кислота — «Ксидифон». Применяется при вторичном остеопорозе при ревматоидных заболеваниях, гиперпаратиреозе, почечной недостаточности. Бисфосфонат предупреждает выход кальция из кости, выведение кальция с мочой. Выпускается в виде раствора для приема внутрь. Из побочных эффектов нужно отметить некоторое слабительное действие. Противопоказан при беременности и кормлении грудью;
• Клодроновая кислота — «Бонефос». Назначается при онкологических заболеваниях - миеломная болезнь, метастазы в кости. Выпускается в таблетках и инъекционной форме. Подавляет активность остеокластов. Обладает способностью снижать частоту метастазирования опухоли в кости.

Сложные бисфосфонаты для лечения остеопороза более эффективны. К медикаментам этой группы относятся:

• Алендроновая кислота — «Тевабон», «Фосамакс». Содержат в своем составе альфакальцидол - регулятор кальциево-фосфорного обмена. Выпускаются в виде таблеток. Подавляет деятельность остеокластов, вследствие действия альфакальцидола усиливается костная минерализация. Применяется у женщин в постменопаузе, а также при лекарственном остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикоидов. Из побочных действий в основном наблюдаются расстройства пищеварительной деятельности;
• Золедроновая кислота — «Акласта». Выпускается в инъекционной форме. Действует на остеокласты, подавляя их активность. Может применяться и у женщин, и у мужчин. Также может назначаться в качестве профилактического средства. Побочные действия - головная боль;
• Ибандроновая кислота — «Бонвива». Выпускается в виде таблеток или раствора для инъекций. Подавляет костную резорбцию и активность остеокластов. Применяется у женщин в постменопаузальном периоде. Из побочных действий наблюдается диспепсия.

Из сравнительных характеристик простых и сложных препаратов группы бисфосфонатов видно, что наиболее распространенными и эффективными в лечении заболевания являются сложные вещества.

Простые бисфосфонаты в основном применяются при вторичной патологии. Сложные могут применяться как у женщин, так и у мужчин. Есть таблетированные и инъекционные формы. Побочные действия у всех лекарств сходны, наблюдаются достаточно редко.

Цена

Бисфосфонаты для лечения остеопороза купить можно в аптеках, по назначению врача. Цена препаратов различается, и зависит от фирмы-производителя, от того, простой или сложный этот препарат, от количества таблеток или ампул в упаковке. Простые бисфосфонаты более дешевы, чем сложные.

Стоимость простых колеблется в пределах 1000-2000 рублей за упаковку. Цена на сложные бисфосфонаты начинается от трех тысяч за минимальное количество таблеток.

Применение Резокластина: показания, инструкция и отзывы

Резокластин относится к препаратам, которые подавляют или задерживают разрушительные физиологические и химические процессы в костных тканях, относится к классу бисфосфонатов.

Воздействие этот препарата избирательное, благодаря таким веществам, как остеокласты, содержащиеся в лекарстве.

Это лекарство является представителем нового поколения эффективных лекарственных средств, которые обладают возможностью избирательно действовать на разрушительные процессы в костной ткани.

Состав препарата

В химический состав Резокластина входят:

• золедроновая кислота , как основное действующее вещество;
• дополнительные : маннитол (диуретик), а также цитрат натрия сдистиллированной водой.

Выпускается лекарство в форме раствора для инфузионных введений во флакончиках. Различаются только флакончики Резокластина по 5 мл и по 6,25 мл с 4 и 5 мг действующего вещества соответственно.

Каждый флакончик сделан из темного стекла. А в нем содержится средство в виде жидкости без цвета. Упаковки бывают из легкого картона или пластика.

В зависимости от формы выпуска цена Резокластин разная. Препарат, выпускаемый во флаконе 5 мл стоит 4000-5000 рублей, а концентрированный Резокластин во флаконах емкостью 6.25 мл имеет цену от 11000 до 12500 рублей.

Цена зависит и от того, где закупает этот препарат сама аптека. Там, где лекарство поступает непосредственно от изготовителя, стоимость ощутимо ниже.

Фармакокинетика и фармакодинамика средства

После инфузного введения в крови повышается концентрация препарата и, достигнув максимума, начинает снижаться достаточно быстро. Связывается вещество с клетками белка в плазме крови на 56%. Причем результат действия не зависит от количества вводимого медикамента.

До 50% вещества выводят из организма почки, причем в почти неизменном виде. Не отмечается накопления препарата в случае повторения инфузии через 28 дней. Уже через сутки с мочой выводится 23–55 % введенного лекарства.

Остальная часть связывается с клетками костных тканей, благотворно действуя на них. Потом и эта часть препарата выводится с мочой.

Кислота, которая содержится в препарате, подавляющим образом влияет на остеокласты, не воздействуя на развитие костей. Это медикаментозное вещество укрепляет кости. Кроме замедляющего воздействия на разрушительные процессы в тканях костей, лекарство имеет противоопухолевые свойства, которые гарантируют положительный эффект при развитии метастаз в кости.

Золедроновая кислота индуцирует гибель клеток, замедляя ее, чем оказывает прямое действие на угнетение опухолей миеломы и раковой патологии молочной железы, снижает опасность образования очагов метастазирования.

Воздействие препарата ведет:

• к уменьшению рост раковых клеток;
• увеличению противоангиогенной и противоболевой активности;
• подавлению роста клеток эндотелия;
• снижению уровню кальция в крови.

У людей, принимающих препарат, наблюдалось снижение опасности переломов костей, в том числе, и позвоночника.

При лечении больных, страдающих патологией Педжета, наблюдался продолжительный терапевтический эффект, концентрация щелочных фосфатазов в плазме, нормализовались обменные процессы в костных тканях. Причем результат лечения сохранялся примерно 2 года.

Кому на благо, а кому и во вред

Препарат назначается в случае:

Случаи противопоказаний:

• вынашивание ребенка;
• кормление грудью;
• аллергия на золедроновую кислоту или другие вспомогательные составляющие;
• почечная или печеночная недостаточность;
• нельзя детям и подросткам;
• астма, вызываемая аллергическим состоянием от аспирина.

Способ применения

Вводится данный препарат внутривенно с помощью капельницы. Время капельного введения – четверть часа.

Для каждого случая применяется своя схема терапии с помощью Резокластина:

1. Если поставлен диагноз: гиперкальциемия , которая вызвана злокачественным образованием, назначается введение 4 мг препарата один раз. Но выписывается этот препарат только в том случае, когда у пациента нормально проходит процесс гидратации.
2. В случае поражения костных тканей метастазами миеломы выполняется инфузия медикамента в количестве 4 мг несколько раз: на 3–4-й неделе. Дополнительно к лекарству врачи прописывают кальций в количестве по 500 мг в день и таблетку витамина D по 400 мг.
3. Во время обнаружения первичного или вторичного остеопороза для укрепления костной ткани, уменьшения опасности переломов позвоночника и других костей опоры, рекомендуется доза в 5 мг, но всего лишь раз в году. Параллельно выписывается комплекс витамина D и кальция, которые принимаются до тех пор, пока этого требует организм.
4. При патологии Педжета врачи назначают внутривенное введение медикамента в количестве 5 мг однократно. Кроме того, при этой патологии назначается кальций и витамин D первые полторы недели после введения лекарства.

Приготовление раствора

Раствор препарата готовится в стерильных условиях. Перед тем, как вводить средство капельным способом, его разводят со специальным раствором, например, добавляя в физраствор.

Приготовленный флакон нужно использовать сразу. Если же использован не весь флакон, его можно поставить в холодильник, но не более чем на сутки. После холодильника перед введением, раствор выдерживают в комнате до тех пор, пока он нагреется до комнатной температуры.

Взаимодействие с другими средствами

Одновременное использование в курсе лечения бисфосфонатов и аминогликозидов может снижаться содержание кальция в костных клетках и крови.

Если употреблять препарат вместе с лекарствами нефротического действия, может наступить ухудшение работы почек и мочевыводящих органов

Побочные явления и случаи передозировки

В качестве побочных реакций может проявиться тромбоцитопения и анемия, и также лейкопения.

Могут также появляться головные боли, ощущение слабости и затуманенное зрение, а чаще всего наблюдается развитие коньюктивита.

Нередки также расстройства ЖКТ: тошнота со рвотой, что встречается довольно часто. Реже бывают диарея, расстройств стула, ощущение сухости в полости рта или стоматит. Побочные реакции в легких иногда бывают в виде кашля или диспноэ.

У некоторых больных появляется зуд, наблюдаются высыпания, повышается потливость. Нередко больные жалуются на боли в костях и груди, судороги в мышцах, а еще реже – барикардия или отеки.

Может появиться недостаточность почек или печени. Аллергические реакции появляются, как правило, у тех, кто имеет склонность к этому заболеванию.

В случае заболеваний, которые влекут за собой тяжелые патологии почек, препарат лучше не применять. А если он все же назначен, время введения препарата нужно сократить.

Поскольку больной при введении лекарства всегда находится под присмотром медицинских работников, такие случаи редко происходят, но все же в этом случае могут появиться признаки падения уровня кальция. При появлении признаков гипокальцемии необходимо дополнительное введение глюконата кальция.

Особые указания

Перед введением лекарства необходимо исключить дегидратацию у больного. Это, как правило, делают, вливая физраствор перед введением лекарства или во время его инфузии.

Если препарат назначается пациенту, у которого наблюдается расстройство почечной функции, необходим строжайший контроль за его состоянием и ускоренное введение медикамента.

При бронхиальной астме введение лекарства может вызвать бронхоспазм. Могут также проявиться такие расстройства организма, как некроз челюсти. Потому необходимо обследование у стоматолога перед инфузией. После введения лекарства управление транспортом возможно, но с большой осторожностью.

Из практики

Отзывы пациентов, которым прокапали Резокластин.

Хранение средства

Хранится медикамент в сухом месте, защищенном от света. Температура, при которой его хранят, не должна превышать 25 °C.

Срок применения: не более двух лет.

Аналогичный химический состав имеют и другие медикаменты.

Таких аналогов у Резокластина несколько, то Акласта, Верокласт и некоторые другие.

Аналоги стоят несколько дешевле, а некоторые из них могут назначаться бесплатно.

Золедроновая кислота: инструкция по применению, аналоги, стоимость, отзывы врачей и пациентов

Золедроновая кислота – это препарат, который относится к ингибиторам костной резорбции, бисфосфонатам. Лекарство выпускается в форме раствора для инфузий.
Золедроновая кислота производится под торговым названием Акласта компанией Новартис Фарма в Швейцарии. Препарат не имеет аналогов на российском фармацевтическом рынке.

Эффект препарата

Золедроновая кислота представляет собой азотсодержащий бисфосфонат, действующий на активность остеокластов и подавляющий процесс костной резорбции. После внутривенного применения препарат подвергается перераспределению в тканях кости, скапливаясь преимущественно в участках ремоделирования кости.

Механизм действия активного вещества — Золедроновая кислота связан с действием на фермент ФПС, находящийся в остеокласте. Также не исключаются и другие механизмы влияния на костную резорбцию. Лечение препаратом постменопаузального остеопороза приводит к снижению риска переломов крупных костей до 70%.

Показания к назначению Золедроновой кислоты

Основными показаниями к применению препарата на основе Золедроновой кислоты являются:

• остеопороз у женщин в период после менопаузы (снижает риск переломов позвонков, бедренной кости);
• профилактика и терапия остеопороза, являющегося результатом лечения глюкокортикостероидами;
• остеопороз у пациентов мужского пола;
• предотвращение развития остеопороза у женщин с остеопенией;
• болезнь Педжета.

Правила введения лекарства

Препарат вводится внутривенно медленно — в течение 15 минут с помощью специальной клапанной системы. Введению препарата предшествует оценка гидратации организма. Особенно это актуально у людей старше 65 лет и пациентов, постоянно принимающих мочегонные препараты.

Терапия остеопороза после менопаузы у женщин и остеопороза у мужчин предполагает введение Золедроновой кислоты один раз в год. Для профилактики заболевания в период после менопаузы лекарство вводится каждые два года. В остальных случаях препарат вводится ежегодно. В большинстве случаев на фоне применения Акласты необходим достаточный уровень витамина Д в организме. Это связано с тем, что только при достаточном количестве колекальциферола возможно полноценное усвоение кальция.

Гиповитаминоз Д

Как определить достаточно ли витамина Д содержится в организме или имеется гиповитаминоз? Диагностика витаминной недостаточности, в данном случае, основывается на клинической картине:

Вышеперечисленные симптомы характерны не только для гиповитаминоза Д. Данные признаки могут появляться и при других заболеваниях. Поэтому, на основании клинической картины, можно лишь заподозрить недостаток витамина. Точный диагноз помогут поставить лабораторные анализы. Также в пользу наличия гиповитаминоза могут говорить сопутствующие заболевания.

В каких случаях препарат не назначается?

Противопоказаниями к использованию лекарства Золедроновая кислота являются:

• обменные процессы, связанные с недостатком минеральных веществ;
• непереносимость вещества — Золедроновая кислота и других компонентов лекарственной формы;
• аллергические реакции на введение других препаратов, относящихся к бисфосфонатам;
• период беременности и лактации;
• тяжелые заболевания почек с признаками недостаточности;
• дети и подростки, не достигшие 18 лет.

Запрет на использование лекарства в период вынашивания ребенка и кормления грудью связан с отсутствием данных о возможном воздействии на плод и организм ребенка грудного возраста. При проведении испытаний на животных было выявлено тератогенное действие препарата на плод.

Побочные эффекты препарата

Препарат Золедроновая кислота способен вызывать нежелательные эффекты со стороны разных органов и систем:

Особенности применения Акласты

При использовании препарата Золедроновая кислота необходимо учитывать особенности препарата:

Применять препарат Акласта следует только по назначению врача. Ни в коем случае нельзя самостоятельно назначать и вводить лекарство. Если препарат помог одному человеку, это не значит, что он поможет и другому. Лекарство имеет серьезные побочные эффекты и ограничения к использованию.

Стоимость Акласты

Акласта является достаточно дорогостоящим препаратом. Цена Акласты за флакон 100 мл в Москве — от 14 тысяч рублей и выше. Интернет аптеки, предлагающие препарат с доставкой, реализуют лекарство по цене от 17 тысяч рублей за флакон. Учитывая эффективность Золедроновой кислоты и кратность введения (1 раз в год), лечение препаратом обойдется дешевле, чем применение других препаратов с меньшей эффективностью длительными курсами.

Аналоги препарата

Абсолютных аналогов на российском фармацевтическом рынке Акласта не имеет, но существуют лекарства из той же фармакологической группы, имеющие похожие показания. К группе азотсодержащих бисфосфонатов относятся препараты, содержащие Ибандроновая кислота, Алендронат натрия, Ибандронат натрия.

Особенности бисфосфонатов

Все лекарственные средства, относящиеся к группе бисфосфонатов, имеют особенности применения. Особенно это касается лекарств, предназначенных для приема внутрь. Бисфосфонаты попадая на слизистую пищевода, провоцируют образование язв и эрозий. Поэтому такие лекарства необходимо принимать, запивая большим количеством воды. Кроме того, после приема таблетки в течение получаса нельзя принимать горизонтальное положение.

Еще одной особенностью бифосфонатов является невозможность их одновременного приема с препаратами кальция. Выше было описано, что Акласту запрещено вводить совместно с растворами, содержащими ионы кальция, в одной системе. Это правило также касается и приема препаратов внутрь.

Диета на фоне медикаментозного лечения

Лечение остеопороза заключается не только в назначении лекарственных средств, но и соблюдении специальной диеты. Иначе, эффект от применения препаратов будет недостаточным. Питание должно быть сбалансированным и содержать все необходимые питательные вещества, минералы и витамины.

118072-93-8

Характеристика вещества Золедроновая кислота

Ингибитор костной резорбции, бифосфонат.

Белый кристаллический порошок. Очень хорошо растворим в 0,1N растворе NaOH, плохо растворим в воде (рН 0,7% раствора золедроновой кислоты в воде около 2,0) и 0,1N HCl, практически нерастворим в органических растворителях.

Фармакология

Фармакологическое действие - ингибирующее костную резорбцию .

Фармакодинамика

Механизм действия. Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток.

В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ), показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождется снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.

Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая патологический «замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием.

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормонсвязанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель уровня кальция в сыворотке крови у пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале, для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина (корректированный сывороточный кальций — КСК), для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.

Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Проведено 2 идентичных мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования с включением 185 пациентов с ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин (n=86) или памидронат 90 мг в виде в/в инфузии в течение 2 ч (N=103).

Показано, что введение золедроновой кислоты 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин приводит к повышению риска нефротоксического действия, проявляющегося повышением уровня сывороточного креатинина, вплоть до почечной недостаточности. Показано уменьшение частоты нефротоксического действия и почечной недостаточности при увеличении продолжительности в/в инфузии золедроновой кислоты в дозе 4 мг не менее чем до 15 мин.

Терапевтические группы в исследовании были сбалансированы по возрасту, полу, расовой принадлежности и типу опухоли. Возраст пациентов в исследовании — 33-84 года, 81% составили пациенты европеоидной расы, 15% — негроидной и 4% — других рас; 60% пациентов были мужского пола. Наиболее часто встречались опухоли легких, груди, головы и шеи, почек. В данном исследовании ГКЗ определялась при значении КСК ≥12 мг/дл (3,0 ммоль/л). За первичный показатель эффективности принята доля пациентов, полностью ответивших на терапию, т.е. со снижением КСК до ≤10,8 мг/дл (2,7 ммоль/л) в течение 10 дней после инфузии.

По объединенным данным обоих исследований, в результате первичного анализа выявлено, что к 10-му дню лечения значения КСК нормализовались у 88% пациентов, получавших золедроновую кислоту. В данных исследованиях не выявлено дополнительных преимуществ применения дозы 8 мг золедроновой кислоты по сравнению с 4 мг, но установлено, что риск нефротоксического действия дозы 8 мг был достоверно выше по сравнению с 4 мг.

Вторичные показатели эффективности объединенных исследований ГКЗ включали долю пациентов с нормализацией КСК к 4-му и 7-му дню; время до рецидива гиперкальциемии; продолжительность полного ответа. Время до рецидива гиперкальциемии определялось как продолжительность (в сутках) нормализации сывороточного кальция от момента инфузии до последнего значения КСК<11,6 мг/дл (<2,9 ммоль/л). Для пациентов, у которых не отмечено достаточного ответа на терапию, время до рецидива приравнивалось к 0. Продолжительность полного ответа определялась от момента проявления эффекта до последнего значения КСК<10,8 мг/дл (<2,7 ммоль/л). В исследовании ГКЗ доля пациентов, ответивших на терапию золедроновой кислотой — 45,3% на 4-е сутки и 82,6% на 7-е сутки; время до рецидива гиперкальциемии — 30 сут , а продолжительность полного ответа — 32 сут .

Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей

Три рандомизированных клинических исследования фазы III включают: контролируемое (памидронат) исследование при раке груди и множественной миеломе (1648 пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3-4 нед или памидронат 90 мг каждые 3-4 нед), и два плацебо-контролируемых исследования при раке предстательной железы и других сóлидных опухолях (соответственно 643 и 773 пациента, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3 нед или плацебо). Исследование рака предстательной железы потребовало документации о предыдущих костных метастазах и трех последовательных подъемах ПСА в период гормональной терапии. В третье исследование вошли пациенты с костными метастазами сóлидных опухолей, за исключением рака груди и предстательной железы (рак почек, мелко- и немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак и др.).

Запланированная продолжительность терапии составляла 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. В исследование дважды вносились поправки, связанные с нефротоксическим действием. Продолжительность инфузии золедроновой кислоты была увеличена с 5 до 15 мин.

В каждом исследовании учитывались следующие негативные события, связанные с костной системой: патологические переломы, радиотерапия на область костей, хирургические вмешательства на костях, сдавление спинного мозга. В исследовании при раке простаты также учитывалось усиление болевого синдрома, приводившее к изменению противоопухолевой терапии. Частота этих событий у пациентов, получавших золедроновую кислоту, в плацебо-контролируемых исследованиях составила 33% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,021) при раке простаты и 38% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,13) при других сóлидных опухолях.

В исследовании рака груди и множественной миеломы доля пациентов с негативными событиями (костные нарушения) в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, составила 44%.

Не изучена безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты при лечении гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреоидизмом или другими, не связанными с опухолью, состояниями.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивные функции

Стандартные биологические исследования канцерогенности были проведены на мышах и крысах. Мышам перорально вводились дозы 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Во всех группах при дозах, составляющих ≥0,002 в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела), у самцов и самок наблюдалось повышение частоты развития аденомы гардериальных желез (Harderian gland) . Крысы получали золедроновую кислоту перорально в дозах 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Не отмечено увеличения частоты развития опухолей при дозах, составляющих ≤0,2 от в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела).

Не выявлено генотоксических свойств в тестах на бактериальных культурах, на клетках яичников китайских хомячков и в тесте генных мутаций на клетках китайских хомячков при наличии или отсутствии метаболической активации, а также в микроядерном тесте на крысах in vivo .

Нарушение фертильности. Самкам крыс вводили п/к дозы 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации. В группе, получавшей высокие дозы (системная доза в 1,2 раза выше системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC), наблюдалось ингибирование овуляции и снижение числа беременных крыс. В группах, получавших средние (соответствует 0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC) и высокие дозы, отмечено увеличение предимплантационных потерь и снижение числа имплантаций и живых плодов.

Беременность. У самок крыс, получавших п/к дозы 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации, отмечено повышение числа мертворождений и снижение выживаемости новорожденных в группах, получавших средние и высокие дозы (≥0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC). В группах с системной экспозицией ≥0,7 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC , у беременных крыс во время родоразрешения отмечалась токсичность в отношении материнского организма (дискоординация родовой деятельности и гибель в процессе родов). Материнская смертность, возможно, была связана со снижением, под воздействием золедроновой кислоты, мобилизации кальция из костной ткани, что приводило к гипокальциемии в родах. По-видимому, этот эффект характерен для всего класса бифосфонатов.

У беременных крыс, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,1; 0,2 или 0,4 мг/кг/сут на протяжении гестации, в группах, получавших средние и высокие дозы (системная экспозиция соответственно в 2,4 и 4,8 раза превышала системную экспозицию у человека после в/в введения в дозе 4 мг, при расчете по AUC), отмечалось неблагоприятное влияние на плод: увеличение пред- и постимплантационных потерь, снижение выживаемости плодов, пороки развития скелета и внутренних органов, внешние аномалии развития плода. Воздействие на костную систему плода в группе, получавшей высокие дозы, проявлялось отсутствием оссификации или недостаточной оссификацией костей, истончением, искривлением или укорочением костей, волнистыми ребрами, укорочением челюсти. Другие побочные явления со стороны плода в группе, получавшей высокие дозы, включали редукцию хрусталика, рудиментарный мозжечок, редукцию или отсутствие долей печени и/или легких, расширенные сосуды, расщелины верхнего неба, отеки. Варианты формирования скелета отмечались также в группе, получавшей низкие дозы (системная экспозиция в 1,2 раза превышала таковую у человека при в/в дозе 4 мг, при расчете по AUC). Проявления токсического воздействия на материнский организм, включавшие снижение массы тела и уменьшение потребления пищи, наблюдались в группе, получавшей высокие дозы, свидетельствуя о достижении максимального уровня экспозиции в данном исследовании.

В исследовании на беременных кроликах, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут на протяжении гестации (≤0,5 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела), не отмечено негативного воздействия на плод. Материнская смертность и самопроизвольные выкидыши имели место во всех группах (получавших дозы ≤0,05 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела). Проявления побочного действия на материнский организм были связаны и, возможно, обусловлены лекарственной гипокальциемией.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике у пациентов с остеопорозом и болезнью Педжета отсутствуют.

Фармакокинетика изучена у 64 больных раком с костными метастазами после однократного и повторных (в течение 28 дней) введений 2, 4, 8 или 16 мг с продолжительностью инфузии 5 или 15 мин.

При в/в введении C max достигается к концу инфузии, далее следует трехфазное снижение концентрации в плазме: быстрое двухфазное снижение до <1% от C max через 24 ч c Т 1/2альфа — 0,24 ч и Т 1/2бета — 1,87 ч. Терминальная фаза элиминации пролонгирована и отличается очень низкими концентрациями в период 2-28 сут после введения, Т 1/2гамма конечной фазы выведения — 146 ч. AUC 0-24 пропорциональна дозе в диапазоне от 2 до 16 мг.

In vitro и ex vivo обладает низким сродством к клеточным элементам человеческой крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60-77%.

In vitro не ингибирует цитохром Р450 человека и не подвергается биотрансформации in vivo . В исследованиях на животных менее 3% введенной в/в дозы выводится с фекалиями, остальное количество обнаруживается в моче или связывается с костной тканью.

Выводится почками в неизмененном виде. В среднем 39±16% введенной дозы обнаруживается в моче в течение 24 ч, через 2 сут в моче присутствуют лишь следовые количества. Остальное количество золедроновой кислоты предположительно связывается с костной тканью с последующим медленным обратным высвобождением в системный кровоток, что проявляется длительным периодом низких концентраций в плазме. Почечный клиренс составляет 3,7±2,0 л/ч. Клиренс золедроновой кислоты не зависит от дозы, но коррелирует с Cl креатинина пациента.

В клинических исследованиях увеличение времени инфузии дозы 4 мг с 5 мин до 15 мин приводило к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии на 34% (с 403±118 нг/мл до 264±86 нг/мл) и к увеличению общей AUC на 10% (378±116 нг·ч/мл по сравнению с 420±218 нг·ч/мл, различия статистически не значимы).

Особые группы пациентов

Фармакокинетика у детей, пациентов с гиперкальциемией и недостаточностью функции печени не изучена.

Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от возраста (в диапазоне 38-84 года) и расовой принадлежности пациентов.

При исследовании фармакокинетики у 64 больных раком, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (N=15) и средней степени (N=11) средние значения AUC были повышены на 15% и 43% соответственно по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (N=37). Данные о фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены.

Применение вещества Золедроновая кислота

гиперкальциемия (содержание альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленная злокачественными опухолями;

метастазы в кости при злокачественных сóлидных опухолях (в т.ч. рак предстательной железы, рак молочной железы) и множественная миелома, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости;

постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);

профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

остеопороз у мужчин;

профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;

профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);

сенильная форма первичного остеопороза;

вторичный остеопороз;

костная болезнь Педжета.

Противопоказания

повышенная чувствительность к золедроновой кислоте и другим бифосфонатам; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);

беременность и период грудного вскармливания;

тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Ограничения к применению

Следует соблюдать осторожность при применении:

у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин);

одновременно с другими ЛС , способными вызывать гипокальциемию (например аминогликозиды, кальцитонин, петлевые диуретики) в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени;

одновременно с другими ЛС , обладающими нефротоксическим потенциалом;

одновременно с антиангиогенными ЛС в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти;

у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению у пациентов данной категории;

у пациентов в состоянии тяжелой дегидратации;

у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями и химиотерапией в анамнезе;

у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4-4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 мг (сравнение по AUC) приводило к пред- и постимплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Золедроновая кислота

При применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Безопасность золедроновой кислоты была оценена в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях (см. «Фармакология», «Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью»).

В эти исследования было включено 185 больных с ГКЗ, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде 5-минутной в/в инфузии (n=86) или памидронат в дозе 90 мг в виде 2-часовой в/в инфузии (n=103). Возраст пациентов составлял 33-84 года, 60% пациентов были мужского пола, 81% — представителями европеоидной расы У пациентов были диагностированы наиболее распространенные формы злокачественных новообразований, в т.ч. рак груди, легких, головы и шеи, а также рак почек.

Нефротоксическое действие. В контролируемых клинических испытаниях было показано, что введение золедроновой кислоты в виде 5-минутной в/в инфузии в дозе 4 мг повышает риск почечной токсичности (оцененной по повышению уровня креатинина в сыворотке), которая может прогрессировать до почечной недостаточности. Показано, что риск почечной токсичности и почечной недостаточности снижается при введении той же дозы в виде 15-минутной в/в инфузии.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были лихорадка, тошнота, запор, анемия и одышка.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

инсомния (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).

одышка (22,1%), кашель (11,6%).

Со стороны органов ЖКТ : тошнота (29,1%), запор (26,7%), диарея (17,4%), абдоминальная боль (16,3%), рвота (14,0%), анорексия (9,3%).

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).

Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей (14,0%).

боль в костях (11,6%).

Прочие: лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).

Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС : астения, боль в груди, отек ног, мукозит, дисфагия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения, неспецифическая инфекция, гипокальциемия, обезвоживание, артралгия, головная боль и сонливость.

Реакция острой фазы. Сообщалось о развитии у пациентов в течение трех дней после введения золедроновой кислоты реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб и гриппоподобный синдром; эти симптомы обычно разрешались в течение нескольких дней. Лихорадка — наиболее частый симптом — была отмечена у 44% пациентов.

Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдались нечасто. В большинстве случаев необходимо неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24-48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов; гипокальциемия (<7 мг/дл) у 1,2%; гипофосфатемия <2 мг/дл у 51,4% и <1 мг/дл — у 1,4%.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В анализ безопасности были включены пациенты, участвовавшие в основной фазе испытаний и фазе продолжения исследований (см. «Фармакология», «Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей»). Анализ включал в себя данные 2042 пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, памидронат 90 мг или плацебо в 3 контролируемых многоцентровых испытаниях при костных метастазах, в т.ч. 969 пациентов, завершивших основную фазу испытаний, и 619 пациентов, которые приняли участие в фазе продолжения испытаний. Только 347 пациентов завершили участие в фазе продолжения испытаний и наблюдение за ними осуществлялось в течение 2-х лет. Средняя продолжительность воздействия при анализе безопасности золедроновой кислоты в дозе 4 мг (основная фаза плюс фаза продолжения испытаний) составляла 12,8 мес для рака молочной железы и множественной миеломы, 10,8 мес для рака простаты, и 4 мес для других сóлидных опухолей.

В трех клинических испытаниях у 1031 пациента с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%. Ниже представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 пациентов). Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС .

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль — 19% (11%), головокружение (за исключением вертиго) — 18% (13%), инсомния — 16% (16%), парестезия — 15% (8%), депрессия — 14% (11%), гипестезия — 12% (10%), тревога — 11% (8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия — 33% (28%), нейтропения — 12% (8%), тромбоцитопения — 10% (4%).

Со стороны респираторной системы: одышка — 27% (24%), кашель — 22% (14%), инфекция верхних дыхательных путей — 10% (7%), нарушение дыхания — 7% (10%), боль в горле — 8% (4%).

Со стороны органов ЖКТ : тошнота — 46% (38%), рвота — 32% (27%), запор — 31% (38%), диарея — 24% (18%), абдоминальная боль — 14% (11%), диспепсия — 10% (7%), стоматит — 8% (3%), снижение аппетита — 13% (10%), анорексия — 22% (23%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях — 55% (62%), миалгия — 23% (16%), артралгия — 21% (16%), боль в спине — 15% (9%), боль в конечностях — 14% (11%).

Со стороны кожных покровов: алопеция — 12% (8%), дерматит — 11% (8%).

Прочие: утомляемость — 39% (29%), лихорадка — 32% (20%), слабость — 24% (25%), отеки нижних конечностей — 21% (19%), озноб — 11% (6%), прогрессирование злокачественного новообразования 20% (20%), снижение массы тела — 16% (13%), обезвоживание — 14% (13%), инфекция мочевыводящих путей — 12% (9%).

В контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо).

Повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1% (2%); гипокальциемия <7 мг/дл у <1% (0%) и <6 мг/дл у <1% (<1%); гипофосфатемия <2 мг/дл у 12% (3%) и <1 мг/дл — у <1% (<1%); гипермагниемия >3 мэкв/л — у 2% (2%); гипомагниемия <0,7 мэкв/л — у <1% (0%) пациентов.

Нефротоксическое действие. В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 мг/дл) и на 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий, составила при множественной миеломе и раке груди 11% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 11% и 8%); при сóлидных опухолях — 11% (11% и 9% соответственно); при раке простаты — 17% (15% и 40% соответственно).

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период ухудшение функции почек, прогрессирование почечной недостаточности и диализ имели место у больных с нормальной и изначально нарушенной функцией почек, включая пациентов, получавших инфузию в дозе 4 мг в течение 15 мин. Были отдельные случаи, происходящие после начальной дозы золедроновой кислоты.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС .

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи остеонекроза (прежде всего остеонекроз челюсти, но также и другие локализации, включая тазовую кость, бедренную кость и наружный слуховой канал) были зарегистрированы преимущественно у онкологических больных при в/в введении бифосфонатов, в т.ч. золедроновой кислоты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды, что также может быть фактором риска развития ОНЧ. Следует с осторожностью применять золедроновую кислоту с ингибиторами ангиогенеза, т.к. при одновременном применении этих ЛС повышается риск ОНЧ. Факты свидетельствуют о том, что бóльшая частота сообщений об ОНЧ отмечалась при таких видах рака, как рак молочной железы и множественная миелома. Большинство зарегистрированных случаев отмечалось у пациентов с онкологическими заболеваниями после инвазивных стоматологических процедур, таких как удаление зуба. Поэтому во время лечения пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.

Реакция острой фазы. В пределах трех дней после введения золедроновой кислоты сообщалось о реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; эти симптомы обычно разрешаются в течение трех дней с момента развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. Однако некоторые из этих симптомов, как сообщается, сохраняются в течение более длительного периода времени.

Мышечно-скелетная боль. При использовании бифосфонатов отмечалась тяжелая, иногда ведущая к потере трудоспособности, боль в костях, суставах и/или мышечная боль (см. «Меры предосторожности»).

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой (см. «Меры предосторожности»).

В постмаркетинговый период были зафиксированы случаи увеита, склерита, эписклерита, конъюнктивита, ирита и орбитального воспаления, включая орбитальный отек. В некоторых случаях симптомы исчезали при применении местных стероидных средств.

Реакции гиперчувствительности. Зафиксированы редкие сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая ангионевротический отек и бронхоконстрикцию, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Сообщалось также о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях, включают следующие.

Со стороны ЦНС : нарушение вкуса, гиперестезия, тремор.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, увеит.

Со стороны ЖКТ : сухость во рту.

Со стороны кожных покровов: повышенная потливость.

Со стороны мышечно-скелетной системы: мышечные судороги.

Со стороны ССС : артериальная гипертензия, брадикардия, артериальная гипотензия (ассоциированная с обмороком или сосудистой недостаточностью, в первую очередь у пациентов с сопутствующими факторами риска).

Со стороны респираторной системы: бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких с возникновением нежелательной реакции при повторном назначении.

Со стороны почек: гематурия, протеинурия.

Общие нарушения: увеличение массы тела, гриппоподобные заболевания (лихорадка, астения, усталость или недомогание), продолжающиеся более 30 дней.

гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия (сердечная аритмия и неврологические неблагоприятные реакции, включая судороги, тетанию и онемение были зарегистрированы в связи с тяжелой гипокальциемией).

При применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета

Опыт клинических исследований

Лечение постменопаузного остеопороза

Безопасность золедроновой кислоты при лечении постменопаузного остеопороза была оценена в Исследовании 1 — крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании у 7736 женщин в постменопаузе в возрасте 65-89 лет с остеопорозом, диагностированным в соответствии с минеральной плотностью костной ткани или при наличии распространенных вертебральных переломов. Продолжительность испытания составила три года у 3862 пациентов, применявших золедроновую кислоту (при введении один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл, в общей сложности пациентки получили три дозы), и 3852 пациенток группы плацебо. Все женщины получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин была одинаковой в обеих группах: 3,4% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 2,9% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 29,2% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 30,1% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,4 и 4,8% для групп пациентов, применявших золедроновую кислоту, и плацебо соответственно.

Безопасность золедроновой кислоты при лечении больных с остеопорозом с недавним (в течение 90 дней) переломом шейки бедренной кости вследствие минимальной травмы оценивали в Исследовании 2 — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании с применением конечных точек у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет; 1065 пациентов были рандомизированы в группу применения золедроновой кислоты и 1062 пациентов — в группу плацебо. Золедроновую кислоту вводили один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. Исследование продолжалось по крайней мере до тех пор, пока в исследуемой популяции не был зафиксирован подтвержденный клинический перелом у 211 пациентов, которые находились под наблюдением в среднем около 2-х лет при применении исследуемого ЛС . Уровень витамина D обычно не измеряли, но пациенты принимали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или в/м) и от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1200 МЕ витамина D в день в течение по крайней мере 14 дней до инфузии исследуемого ЛС .

Частота смертности от всех причин составила 9,6% в группе лечения золедроновой кислотой и 13,3% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 38,3% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 41,3% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,3 и 4,7% для получавших золедроновую кислоту и плацебо соответственно.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в процентах в Исследовании 1 (N=3862), в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=3852) и в Исследовании 2 (N=1054), в скобках — плацебо (N=1057).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия 4,4% (3,6%) и 5,3% (5,2%).

Метаболизм и питание: обезвоживание 0,6% (0,6%) и 2,5% (2,3%); анорексия 2% (1,1%) и 1% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль 12,4% (8,1%) и 3,9% (2,5%); головокружение 7,6% (6,7%) и 2% (4%).

вертиго 4,3% (4%) и 1,3% (1,7%).

Со стороны сердца: фибрилляция предсердий 2,4% (1,9%) и 2,8% (2,6%).

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 12,7% (12,4%) и 6,8% (5,4%).

Со стороны ЖКТ : тошнота 8,5% (5,2%) и 4,5% (4,5%); диарея 6% (5,6%) и 5,2% (4,7%); рвота 4,6% (3,2%) и 3,4% (3,4%); боль в верхней части живота 4,6% (3,1%) и 0,9% (1,5%); диспепсия 4,3% (4%) и 1,7% (1,6%).

артралгия 23,8% (20,4%) и 17,9% (18,3%); миалгия 11,7% (3,7%) и 4,9% (2,7%); боль в конечностях 11,3% (9,9%) и 5,9% (4,8%); боль в плече 6,9% (5,6%) и 0% (0%); боль в костях 5,8% (2,3%) и 3,2% (1%); боль в шее 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%); мышечные спазмы 3,7% (3,4%) и 1,5% (1,7%); остеоартрит 9,1% (9,7%) и 5,7% (4,5%); мышечно-скелетная боль 0,4% (0,3%) и 3,1% (1,2%).

лихорадка 17,9% (4,6%) и 8,7% (3,1%); гриппоподобный синдром 8,8% (2,7%) и 0,8% (0,4%); усталость 5,4% (3,5%) и 2,1% (1,2%); озноб 5,4% (1%) и 1,5% (0,5%); астения 5,3% (2,9%) и 3,2% (3%); периферический отек 4,6% (4,2%) и 5,5% (5,3%); боль 3,3% (1,3%) и 1,5% (0,5%); недомогание 2% (1%) и 1,1% (0,5); гипертермия 0,3% (<0,1%) и 2,3% (0,3%); боль в грудной клетке 1,3% (1,1%) и 2,4% (1,8%).

Лабораторные данные: снижение клиренса креатинина 2% (2,4%) и 2,1% (1,7%).

Почечная недостаточность. Лечение с использованием в/в вводимых бифосфонатов, включая золедроновую кислоту, было ассоциировано с нарушением функции почек, проявляющимся ухудшением функции почек (т.е. повышение креатинина сыворотки) и в редких случаях острой почечной недостаточностью. В клиническом исследовании постменопаузного остеопороза пациентки с исходными значениями Cl креатинина <30 мл/мин (в зависимости от фактического веса тела), тест-полосками с ≥2+ белка или повышением сывороточного креатинина >0,5 мг/дл в течение скрининговых визитов, были исключены. Изменение клиренса креатинина (измеряется ежегодно перед дозированием) и частота случаев почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимы для обеих групп (лечение золедроновой кислотой и плацебо) в течение 3-х лет, включая пациенток с Cl креатинина между 30-60 мл/мин на исходном уровне. В целом наблюдалось транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней после введения дозы у 1,8% больных, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% пациентов, принимавших плацебо, у которых не проводилась специфическая терапия.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы, которые отмечались после введения золедроновой кислоты в Исследовании 1: лихорадка (18%), миалгия (9%), гриппоподобный синдром (8%), головная боль (7%) и артралгия (7%). Большинство из этих симптомов отмечались в течение трех дней после введения золедроновой кислоты и обычно разрешались за три дня после развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. В Исследовании 2 пациенты без противопоказаний к приему парацетамола принимали стандартную пероральную дозу в момент в/в инфузии и были проинструктированы о дополнительном приеме парацетамола в домашних условиях в течение следующих 72 ч по мере необходимости. В этом исследовании введение золедроновой кислоты было связано с меньшей выраженностью транзиторной реакции острой фазы: лихорадка (7%) и артралгия (3%). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.

Лабораторные показатели. В Исследовании 1 у женщин с постменопаузным остеопорозом примерно 0,2% пациенток имели заметное снижение сывороточных уровней кальция (<7,5 мг/дл) после введения золедроновой кислоты. Не было отмечено симптоматических случаев гипокальциемии. В Исследовании 2 после предварительного применения витамина D ни у одного пациента при лечении уровень кальция в сыворотке крови не был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. В испытаниях у больных с остеопорозом локальные реакции в месте инфузии, такие как зуд, покраснение и/или боль, были зарегистрированы с частотой от 0% до 0,7% после введения золедроновой кислоты и от 0% до 0,5% у пациентов после введения плацебо.

Остеонекроз челюсти. В Исследовании 1 у 7736 пациенток с постменопаузным остеопорозом после начала терапии симптомы, соответствующие остеонекрозу челюсти, наблюдались у одного пациента, получавшего плацебо, и у одного пациента, которого лечили золедроновой кислотой. Оба случая разрешились после соответствующего лечения. Не сообщалось об остеонекрозе челюсти ни в одной из групп лечения в Исследовании 2.

Фибрилляция предсердий. В одном из клинических испытаний — Исследование 1 — при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составила 1,3% (51 из 3862) и 0,4% (17 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.

Более 90% этих событий в обеих группах лечения отмечались более чем через месяц после инфузии. Во вспомогательном исследовании ЭКГ измерения ЭКГ были выполнены у 559 пациентов до и через 9-11 дней после инфузии. Не было отмечено разницы в частоте случаев фибрилляции предсердий между группами лечения, что свидетельствует о том, что эти события не связаны непосредственно с инфузией. В исследовании 2 в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, тяжелые случаи фибрилляции предсердий были отмечены у 1% пациентов (11 из 1054) по сравнению с 1,2% (13 из 1057) в группе плацебо.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, леченных бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. В испытаниях у больных с остеопорозом частота развития ирита/увеита/эписклерита составила от одного пациента (менее 0,1%) до 9 пациентов (0,2%), леченных золедроновой кислотой и от 0 (менее 0%) до 1 (<0,1%) пациентов, получавших плацебо.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе

Безопасность золедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с остеопенией (низкая масса костной ткани) оценивали в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 581 женщины в постменопаузе в возрасте ≥45 лет. Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 1 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и через 12 мес (n=198); 2 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо — через 12 мес (n=181); и 3 — плацебо при рандомизации и через 12 мес (n=202). Золедроновую кислоту вводили инфузионно в виде разовой дозы 5 мг/100 мл. Все женщины получали от 500 до 1200 мг элементарного кальция плюс от 400 до 800 МЕ витамина D в день.

Частота серьезных нежелательных явлений была сходной в группах 1 (10,6%), 2 (9,4%) и 3 (11,4%). Процент пациенток, которые были исключены из исследования из-за развития побочных эффектов, составил 7,1; 7,2 и 3% в двух группах, получавших золедроновую кислоту, и группе плацебо соответственно. О неблагоприятных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациенток с остеопенией и чаще при приеме золедроновой кислоты, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе 1 (N=198), в группе 2 (N=181) и группе плацебо (N=202).

Метаболизм и питание: анорексия 2%, 0,6% и 0%.

Со стороны нервной системы: головная боль 14,6%; 20,4% и 11,4%; головокружение 7,6%; 6,1% и 3,5%; гипестезия 5,6%; 2,2% и 2%;

Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 2%; 1,7% и 1%.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 5,1%; 8,3% и 6,9%.

Со стороны ЖКТ : тошнота 17,7%; 11,6% и 7,9%; диарея 8,1%; 6,6% и 7,9%; рвота 7,6%; 5% и 4,5%; диспепсия 7,1%; 6,6% и 5%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 8,6%; 6,6% и 7,9%; запор 6,6%; 7,2% и 6,9%; дискомфорт в животе 2%; 1,1% и 0,5%; вздутие живота 2%; 0,6% и 0%.

сыпь 3%; 2,2% и 2,5%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 27,3%; 18,8% и 19,3%; миалгия 19,2%; 22,7% и 6,9%; боль в спине 18,2%; 16,6% и 11,9%; боль в конечностях 11,1%; 16% и 9,9%; мышечные спазмы 5,6%; 2,8% и 5%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 8,1%; 7,2% и 7,9%; боль в костях 5,1%; 3,3% и 1%; боль в шее 5,1%; 6,6% и 5%; артрит 4%; 2,2% и 1,5%; тугоподвижность суставов 3,5%; 1,1% и 2%; опухание суставов 3%; 0,6% и 0%; боль в подреберье 2%; 0,6% и 0%; боль в челюсти 2%; 3,9% и 2,5%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль 24,2%; 14,9% и 3,5%; лихорадка 21,7%; 21% и 4,5%; озноб 18,2%; 18,2% и 3%; усталость 14,6%; 9,9% и 4%; астения 6,1%; 2,8% и 1%; периферический отек 5,6%; 3,9% и 3,5%; боль в грудной клетке несердечного генеза 3,5%; 7,7% и 3%; гриппоподобный синдром 1,5%; 3,3% и 2%; недомогание 1%; 2,2% и 0,5%.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, применявших бифосфонаты, включая золедроновую кислоту. В испытаниях по профилактике остеопороза у 4 (1,1%) пациентов, леченных золедроновой кислотой, были отмечены ирит/увеит, тогда как ни у одного (0%) пациента, получавшего плацебо, эти неблагоприятные эффекты не были зафиксированы.

Реакция острой фазы. У пациентов, получивших инъекцию золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо через 12 мес применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (20,4%), лихорадка (19,3%), озноб (18,2%), боль (13,8%), головная боль (13,3%), утомляемость (8,3%), артралгия (6,1%), боль в конечности (3,9%), гриппоподобный синдром (3,3%) и боль в спине (1,7%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7-14 дней).

Остеопороз у мужчин

Безопасность золедроновой кислоты у мужчин с остеопорозом или вторичным остеопорозом вследствие гипогонадизма оценивалась в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании в группах у 302 мужчин в возрасте 25-86 лет. Инфузию золедроновой кислоты получали 153 пациента один раз в год в дозе 5 мг/100 мл, в общей сложности до двух доз, и 148 — перорально еженедельно бифосфонат (активный контроль) в течение до двух лет. Все участники принимали 1000 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1000 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин (по 1 в каждой группе) и серьезных нежелательных явлений была сходной между группой пациентов, получавших инфузии золедроновой кислоты, и группой активного контроля. Процент пациентов, испытывавших по крайней мере одно нежелательное явление, был сопоставим между получавшими золедроновую кислоту или активный контроль, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Общая безопасность и переносимость золедроновой кислоты были схожи с активным контролем.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у мужчин с остеопорозом и более частые у пациентов, которым вводили золедроновую кислоту (N=153), чем при применении активного контроля (N=148), и либо не отмечавшиеся в исследовании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные более часто в испытании при лечении остеопороза у мужчин. Таким образом, эти данные следует рассматривать в сочетании с данными о побочных эффектах при лечении постменопаузного остеопороза.

Со стороны нервной системы: головная боль 15% и 6,1%; заторможенность 3,3% и 1,4%.

Со стороны глаз: боль в глазах 2% и 0%.

Со стороны ССС : фибрилляция предсердий 3,3% и 2%; ощущение сердцебиения 2,6% и 0%.

одышка 6,5% и 4,7%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 7,9% и 4,1%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз 2,6% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия 19,6% и 6,8%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 12,4% и 10,8%; скованность в мышцах и суставах 4,6% и 0%.

Со стороны почек и мочеполовой системы: повышение креатинина в крови 2% и 0,7%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость 17,6% и 6,1%; боль 11,8% и 4,1%; озноб 9,8% и 2,7%; гриппоподобный синдром 9,2% и 2%; недомогание 7,2% и 0,7%; реакция острой фазы 3,9% и 0%.

Отклонения лабораторных показателей: повышение С-реактивного белка 4,6% и 1,4%.

Почечная недостаточность. Клиренс креатинина измеряли ежегодно перед дозированием и изменения функции почек при долгосрочной оценке в течение 24 мес были сопоставимы в группах активного контроля и пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (17,1%), лихорадка (15,7%), утомляемость (12,4%), артралгия (11,1%), боль (10,5%), озноб (9,8%), головная боль (9,8%), гриппоподобный синдром (8,5%), недомогание (5,2%) и боль в спине (3,3%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени выраженности и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7-14 дней). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.

Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 3,3% (5 человек из 153) по сравнению с 2% (3 из 148) в группе активного контроля. Однако в группе лечения золедроновой кислотой тяжелых случаев фибрилляции предсердий не выявлено.

Лабораторные показатели. <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. У 4 пациентов (2,6%), которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 2 пациентами (1,4%) группы активного контроля отмечались локальные реакции в месте инъекции.

Остеонекроз челюсти.

ГКС-индуцированный остеопороз

Безопасность золедроновой кислоты у мужчин и женщин при лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом стратифицированном исследовании у 833 мужчин и женщин в возрасте 18-85 лет, получавших перорально ≥7,5 мг/сут преднизона (или эквивалент). Пациенты были разделены в зависимости от продолжительности предварительной терапии кортикостероидами: ≤3 мес до рандомизации (подгруппа профилактики) и >3 мес до рандомизации (подгруппа лечения).

Продолжительность испытания составила один год у 416 пациентов, которым золедроновую кислоту вводили один раз в виде однократной инфузионной дозы 5 мг/100 мл, и 417 пациентов, получавших перорально ежедневно бифосфонат (активный контроль) в течение одного года. Все участники получали 1000 мг элементарного кальция плюс 400 до 1000 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин была сходной между группами лечения: 0,9% в группе золедроновой кислоты и 0,7% в группе активного контроля. Частота тяжелых побочных эффектов была одинаковой при лечении золедроновой кислотой и в группе профилактики — 18,4 и 18,1% соответственно, а также в группе активного контроля и группе профилактики — 19,8 и 16% соответственно. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 2,2% в группе золедроновой кислоты против 1,4% в группе активного контроля. Общая безопасность и переносимость были схожи между группой пациентов, получавших золедроновую кислоту и группой активного контроля, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Профиль общей безопасности и переносимости золедроновой кислоты при остеопорозе, вызываемом применением ГКС , был сходным с профилем неблагоприятных эффектов, отмеченных в клинических испытаниях при применении золедроновой кислоты для лечения постменопаузного остеопороза.

Побочные реакции, отмеченные по крайней мере у 2% пациентов, и о которых либо не сообщалось в испытании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные с большей частотой в испытании по лечению и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза, включали следующие: абдоминальная боль (золедроновая кислота — 7,5%, активный контроль — 5%) и мышечно-скелетная боль (золедроновая кислота — 3,1%; активный контроль — 1,7%). Другие мышечно-скелетные события включали боль в спине (золедроновая кислота — 4,3%, активный контроль — 6,2%), боль в костях (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 2,2%), а также боль в конечности (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 1,2%). Кроме того, следующие неблагоприятные события происходили чаще, чем в испытании при постменопаузном остеопорозе: тошнота (золедроновая кислота 9,6%; активный контроль 8,4%) и диспепсия (золедроновая кислота 5,5%, активный контроль 4,3%).

Почечная недостаточность. Показатели функции почек, измеренные перед дозированием и в конце 12-месячного исследования, были сопоставимы в группах, получавших золедроновую кислоту и активный контроль.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы, аналогичными наблюдавшимся в клиническом испытании постменопаузного остеопороза.

Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта, как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 0,7% (3 из 416 человек) по сравнению с отсутствием этого побочного эффекта в группе активного контроля. Все пациенты имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, однако ни одного случая тяжелого побочного эффекта не было выявлено. У одного пациента в группе активного контроля было отмечено трепетание предсердий.

Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. Не было зарегистрировано случаев локальных реакций в месте инфузии.

Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.

Костная болезнь Педжета

В испытаниях при болезни Педжета (два 6-месячных двойных слепых сравнительных многонациональных исследования) у 349 мужчин и женщин в возрасте более 30 лет с подтвержденным диагнозом костной болезни Педжета от умеренной до тяжелой степени 177 пациентам вводили золедроновую кислоту и 172 пациента принимали ризедронат. Золедроновую кислоту вводили инфузионно один раз в виде одной дозы 5 мг/100 мл, ризедронат пациенты принимали перорально в суточной дозе 30 мг в течение 2-х мес.

Частота тяжелых побочных эффектов составила 5,1% в группе пациентов, применявших золедроновую кислоту, и 6,4% в группе пациентов, применявших ризедронат. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 1,7 и 1,2% для групп, получавших золедроновую кислоту или ризедронат соответственно.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе пациентов при лечении золедроновой кислотой (N=177) и в группе, получавшей ризедронат (N=172).

Инфекции и инвазии: грипп 7% и 5%.

Метаболизм и питание: гипокальциемия 3% и 1%; анорексия 2% и 2%.

Со стороны нервной системы: головная боль 11% и 10%; головокружение 9% и 4%; заторможенность 5% и 1%; парестезия 2% и 0%.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 5% и 1%.

Со стороны ЖКТ : тошнота 9% и 6%; диарея 6% и 6%; запор 6% и 5%; диспепсия 5% и 4%; вздутие живота 2% и 1%; абдоминальная боль 2% и 2%; рвота 2% и 2%; боль в верхней части живота 1% и 2%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 9% и 11%; боль в костях 9% и 5%; миалгия 7% и 4%; боль в спине 4% и 7%; скованность в мышцах и суставах 2% и 1%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гриппоподобный синдром 11% и 6%; лихорадка 9% и 2%; усталость 8% и 4%; озноб 8% и 1%; боль 5% и 4%; периферический отек 3% и 1%; астения 2% и 1%.

Лабораторные показатели. В испытаниях при болезни Педжета в начале наблюдалось транзиторное снижение уровней сывороточного кальция и фосфата. Приблизительно 21% пациентов имели уровень кальция менее 8,4 мг/дл через 9-11 дней после введения золедроновой кислоты.

Почечная недостаточность. В клинических испытаниях при болезни Педжета не было ни одного случая ухудшения функции почек после однократной 15-минутной инфузии в дозе 5 мг.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы (гриппоподобный синдром, лихорадка, миалгия, артралгия и боль в костях) были зарегистрированы у 25% пациентов в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 8% в группе пациентов, получавших ризедронат. Симптомы обычно проявлялись в течение первых 3-х дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов разрешались в течение 4 дней после начала их развития.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении золедроновой кислоты.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС .

Реакции острой фазы: лихорадка, головная боль, гриппоподобный синдром, тошнота, рвота, диарея, артралгия и миалгия. Симптомы могут быть значимыми и вести к обезвоживанию.

Острая почечная недостаточность. Имеются редкие сообщения об острой почечной недостаточности, потребовавшей госпитализации и/или проведения диализа или с фатальным исходом. Повышение креатинина в сыворотке крови было зарегистрировано у пациентов с предшествующей болезнью почек; вторичной дегидратацией в связи с лихорадкой, сепсисом, желудочно-кишечными нарушениями, или терапией диуретиками; другими факторами риска, такими как пожилой возраст, сопутствующий прием нефротоксических ЛС в пост-инфузионный период. Транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови должно быть скорректировано в/в введением жидкостей.

Аллергические реакции. Зафиксированы сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая анафилактические реакции/шок, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и бронхоконстрикцию.

Обострение астмы. Сообщалось об обострении астмы.

Гипокальциемия. Сообщалось о гипокальциемии.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти.

Остеонекроз других костей. Были зарегистрированы случаи остеонекроза других костей (включая бедренную кость, тазовую кость, колено, лодыжку, запястье и плечевую кость); причинно-следственная связь с применением золедроновой кислоты не была определена.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы следующие неблагоприятные эффекты: конъюнктивит, ирит, иридоциклит, увеит, эписклерит, склерит, орбитальное воспаление/орбитальный отек.

Другие. Сообщалось о гипотензии у пациентов с сопутствующими факторами риска.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro установлено, что связывание золедроновой кислоты с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60-77%. In vitro также показано, что золедроновая кислота не ингибирует микросомальные ферменты CYP450 . В исследованиях in vivo показано, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственного взаимодействия золедроновой кислоты с другими ЛС in vivo не проводилось.

Аминогликозиды и кальцитонин могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

Петлевые диуретики. С осторожностью назначают золедроновую кислоту в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии).

Нефротоксические ЛС . Необходима осторожность при использовании золедроновой кислоты с другими потенциально нефротоксическими ЛС .

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

ЛС, экскретирующиеся преимущественно почками. Нарушение функции почек наблюдалось после введения золедроновой кислоты у пациентов с предшествовавшими нарушениями со стороны почек или другими факторами риска. У пациентов с нарушением почечной функции экспозиция сопутствующих ЛС , которые выводятся в основном почками (например дигоксин) может увеличиваться. Рекомендуется мониторинг сывороточного креатинина у пациентов с риском нарушения функции почек при сочетанном применении ЛС , которые в основном выводятся из организма почками.

При сопутствующем применении бифосфонатов, в т.ч. золедроновой кислоты, и ингибиторов ангиогенеза повышается риск остеонекроза челюсти (необходима осторожность).

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (раствором Рингера).

Передозировка

Симптомы: острая передозировка золедроновой кислоты (клинический опыт ограничен) может вызвать клинически значимое нарушение функции почек, гипокальциемию, гипофосфатемию и гипомагниемию.

Лечение: клинически значимое снижение сывороточных уровней кальция, фосфора и магния должно быть скорректировано в/в введением кальция глюконата, калия или натрия фосфата и магния сульфата. Пациент, получивший дозу, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением врача. Разовая доза золедроновой кислоты не должна превышать 5 мг, а длительность в/в инфузии должна быть не менее 15 мин (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических испытаниях у больных с онкологическими заболеваниями два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не было отмечено.

В открытом исследовании золедроновой кислоты в дозе 4 мг у больных раком молочной железы пациентка по ошибке получила однократную дозу 48 мг. Через два дня после передозировки у пациентки был отмечен один эпизод гипертермии (38 °C), который разрешился после лечения. Все остальные оценки были нормальными и пациентка была выписана через семь дней после передозировки.

Пациент с неходжкинской лимфомой получал золедроновую кислоту в дозе 4 мг ежедневно на протяжении четырех последовательных дней, общая доза — 16 мг. У пациента развилась парестезия и были аномальными результаты тестов функции печени с повышением ГГТ (около 100 ед/л). Последствия этого случая неизвестны.

Пути введения

В/в (капельно, инфузионно).

Меры предосторожности вещества Золедроновая кислота

Введение золедроновой кислоты должно проводиться только квалифицированным медицинским персоналом с опытом в/в введения бифосфонатов.

Гидратация и мониторинг электролитов. Пациентам с ГКЗ перед инфузией золедроновой кислоты должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемии) и только после достижения достаточной гидратации. Золедроновую кислоту следует использовать с осторожностью с другими нефротоксическими ЛС .

После начала терапии золедроновой кислотой необходим тщательный мониторинг уровня кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии.

Гипокальциемия и минеральный обмен. Сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие сердечной аритмии и неврологических побочных эффектов (судороги, тетания и онемение). В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты одновременно с другими ЛС , способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к развитию гипокальциемии тяжелой степени (см. «Взаимодействие»). Перед началом терапии золедроновой кислотой предшествующая гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена (например возникающие после операций на щитовидной и паращитовидной железе, при гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) должны быть скорректированы. Для этих пациентов настоятельно рекомендуется клинический мониторинг уровней кальция и минералов (фосфор и магний).

Гипокальциемия после введения золедроновой кислоты представляет существенный риск при болезни Педжета. Все пациенты с остеопорозом и болезнью Педжета должны быть проинструктированы о симптомах гипокальциемии и важности кальция и витамина D в поддержании уровня кальция в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Бифосфонаты, в т.ч. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, возможно, почечной недостаточностью.

Золедроновая кислота выводится из организма в неизмененном виде почками и риск неблагоприятных эффектов, в частности побочных реакций со стороны почек, может быть выше у пациентов с нарушением почечной функции. Данные по безопасности и фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Факторами риска ухудшения почечной функции являются дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократные циклы введения золедроновой кислоты и других бифосфонатов, применение других нефротоксических ЛС , слишком быстрое введение ЛС . В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек, вплоть до почечной недостаточности, разовая доза не должна превышать 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 мин. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин, по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 мин. Кроме того, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, получавших дозу 8 мг, даже если продолжительность инфузии составляла 15 мин. Хотя уровень риска снижался при введении дозы 4 мг в течение 15 мин, ухудшение почечных функций оставалось вероятным.

Пациентам, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением.

Применение золедроновой кислоты у больных с тяжелой почечной недостаточностью при ГКЗ следует рассматривать только после оценки риска и пользы лечения. Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 мг/дл (>400 ммоль/л).

У пациентов с костными метастазами применение золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности не рекомендуется. Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 мг/дл (>265 ммоль/л).

Остеонекроз челюсти. Описаны случаях остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями, на фоне в/в применения бифосфонатов, включая золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов получали одновременно терапию ГКС или химиотерапию. У многих пациентов отмечались признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

Некоторые случаи остеонекроза челюсти имели место у больных с остеопорозом в постменопаузе при пероральном или в/в применении бифосфонатов.

Постмаркетинговый опыт и данные литературы свидетельствуют о том, что частота случаев остеонекроза челюсти зависит от типа опухоли (так, бóльшая частота остеонекроза челюсти отмечалась у больных с распространенным раком молочной железы и множественной миеломой), а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, при локальной травме, в т.ч. вследствие неудовлетворительной фиксации зубных протезов).

Известными факторами риска развития остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные ЛС и ГКС), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта). Риск остеонекроза челюсти может увеличиваться с продолжительностью воздействия бифосфонатов.

Перед применением бифосфонатов пациентам с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта. Во время лечения бифосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшим на фоне терапии бифосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бифосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза (см. «Побочные действия»).

Мышечно-скелетная боль. В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелой, иногда ведущей к потере трудоспособности, боли в костях, суставах и/или мышечной боли на фоне лечения бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. Время развития симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. Необходимо прекратить использование ЛС , если развиваются серьезные симптомы. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бифосфоната (см. «Побочные действия»).

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой. Эти переломы, поперечные или короткие косые, могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки и возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Пациенты могут на протяжении недель или месяцев испытывать боль в области бедра или паха до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Часто переломы возникают с обеих сторон, поэтому при диагностировании перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бифосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. В ряде случаев отмечено, что пациенты одновременно получали ГКС (например преднизон или дексаметазон). Причинно-следственная связь этих переломов с терапией бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой, не была установлена.

Пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке ожидаемой пользы и возможного риска.

Пациенты с бронхиальной астмой. У пациентов с аспиринчувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных клинических испытаний о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспиринчувствительной астмой.

Больные, получающие золедроновую кислоту по одному из показаний, не должны одновременно получать другие бифосфонаты или другой препарат золедроновой кислоты по иным показаниям.

Применение в педиатрии. Эффективность и безопасность применения у детей не установлены.

Применение в гериатрии. Клиническое исследование золедроновой кислоты при ГКЗ включало 34 пациентов в возрасте от 65 лет и старше. По сравнению с более молодыми пациентами не отмечено значимых различий по уровню ответа или развитию побочных реакций. Контролируемые клинические исследования золедроновой кислоты в терапии множественной миеломы и костных метастазов сóлидных опухолей у пациентов старше 65 лет выявили сходные показатели эффективности и безопасности у пожилых и более молодых пациентов.

В объединенных исследованиях у пациентов с остеопорозом, получавших золедроновую кислоту, 4863 пациентов были в возрасте по крайней мере 65 лет, в то время как 2101 пациент был в возрасте по крайней мере 75 лет. Не было обнаружено различий в эффективности и безопасности между пациентами в возрасте до 75 лет и пациентами старше 75 лет, за исключением того что реакция острой фазы отмечалась реже у более старших пациентов.

Среди пациентов, получавших золедроновую кислоту в исследованиях остеопороза у мужчин, ГКС-индуцированного остеопороза, а также при костной болезни Педжета 83, 116 и 132 больных соответственно были в возрасте 65 лет и старше, а 24, 29 и 68 пациентов соответственно были в возрасте по крайней мере 75 лет.

Поскольку вероятность снижения функции почек увеличивается с возрастом, необходимо уделять особое внимание мониторингу почечной функции.

Недостаточность функции печени. Золедроновая кислота не метаболизируется в печени. Клинические данные об использовании у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому не представляется возможным оценка безопасности и выбор дозы золедроновой кислоты у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Данных о влиянии золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами нет. Однако в связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанного нежелательного явления следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Значение Индекса Вышковского ®

Производитель: РУП "Белмедпрепараты" Республика Беларусь

Код АТС: M05BA08

Фарм группа:

Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: 4 мг золедроновой кислоты.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным селективным действием на костную ткань. Селективное действие обусловлено высоким сродством к минерализированной костной ткани, однако, точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота ингибирует резорбцию костной ткани, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При , вызванной опухолью, снижает концентрацию Ca2+ в сыворотке крови.

Показания к применению:

Остеолитические, остеосклеротические и смешанные костные метастазы ;

Остеолитические очаги при множественной миеломе (в составе комбинированной терапии);

Гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Важно! Ознакомься с лечением

Способ применения и дозы:

В/в капельно, в течение 15 минут. При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии рекомендуемая доза - 4 мг. Кратность введения - каждые 3-4 недели.

При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью: при концентрации Ca2+ -1,2 мг/мл, или 3 ммоль/л по концентрации альбумина рекомендуемая доза - 4 мг. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Повторное введение препарата показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (т.е. достижения концентрации Ca2+ в сыворотке крови 2,7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Повторно вводится в дозе 8 мг в течение 15 мин. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 недели для оценки эффекта. Обычно достигнутый эффект снижения Ca2+ в крови сохраняется в течение 30 дней после введения 4 мг и в течение 40 дней после введения 8 мг.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью. При необходимости повторного введения следует определять концентрацию креатинина сыворотки крови перед каждой инфузией.

Приготовление инъекционного раствора: раствор готовят в асептических условиях - 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций (8 мг - в 10 мл соответственно), осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 50 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы.

Не использовать растворы, содержащие Ca2+. Раствор лекарственного средства использовать сразу после приготовления.

Особенности применения:

Использовать только свежеприготовленные растворы. В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие Ca2+, в частности раствор Рингера.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до , разовая доза не должна превышать 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 мин.

Не следует смешивать раствор золедроновой кислоты в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Побочные действия:

Со стороны водно-электролитного обмена: , ; нарушение обмена K+ (как , так и ), .

Со стороны органов кроветворения: , панцитопения. Со стороны пищеварительной системы: , снижение аппетита, запоры или , боль в животе, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: , слабость, гипестезия, гиперестезия, тревожность, расстройства сна, спутанное сознание.

Со стороны органов чувств: нарушение вкусовых ощущений, "затуманивание" зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины), острая почечная недостаточность, .

Со стороны дыхательной системы: , .

Со стороны кожных покровов: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: крайне редко - , зуд, ангионевротический отек. Местные реакции: боль, раздражение, припухлость, образование инфильтрата в месте введения.

Прочие: жар, гриппоподобный синдром (лихорадка, боли в костях и/или мышцах); астения, периферические , увеличение массы тела, боль в грудной клетке, .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.

С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.

Аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию Ca2+ в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

Противопоказания:

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. бифосфонатам), беременность, период лактации, детский и подростковый возраст.

C осторожностью: тяжелая почечная (концентрация креатинина в сыворотке крови не менее 400 мкмоль/л или 4.5 мг/дл) или печеночная недостаточность, "аспириновая" .

Передозировка:

Симптомы: усиление симптомов гипокальциемии, гипофосфатемия, гипомагниемии.

Лечение: внутривенное введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, магния сульфата.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 4 мг во флаконах в упаковке №1, №40.

Инструкция:

Клинико-фармакологические группы

16.025 (Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости)
16.026 (Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат)
30.012 (Радиоизотопный диагностический препарат)

Фармакологическое действие

Ингибитор резорбции костной ткани, бисфосфонат. Обладает избирательным действием на кость. Оказывает ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, опосредуемую остеокластами.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золендроновая кислота обладает другими противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Фармакокинетика

После начала инфузии сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

С калом выводится менее 3%.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое (около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Дозировка

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.

При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: иногда - тромбоцитопения, анемия, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - слабость, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор.

Со стороны психики: иногда - тревога, расстройства сна; редко - спутанное сознание.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - диспноэ, кашель.

Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия; иногда - судороги мышц.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.

Со стороны почек: часто - нарушение функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Аллергические реакции: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Со стороны организма в целом: часто - жар, гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом, болями в костях и/или мышцах; иногда - астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

Местные реакции: иногда - боль, раздражение, припухлость и образование инфильтрата в месте инъекции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия; редко - гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия.

Показания

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Противопоказания

Беременность; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам.

Особые указания

При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация сывороточного креатинина ≥400 мкмоль/л или ≥4.5 мг/дл) за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии преобладает над потенциальным риском.

Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.

Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска развития таких осложнений относятся предшествующая почечная недостаточность и длительное применение золедроновой кислоты в высоких дозах (8 мг), сокращение времени инфузии.

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

Препараты, содержащие ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА (ZOLEDRONIC ACID)

. БЛАЗТЕРА® (BLAZTERE) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 шт.
. ЗОМЕТА® (ZOMETA®) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг/5 мл: фл. 1 шт.
. ВЕРОКЛАСТ (VEROKLAST) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 0.8 мг/мл: 5 мл фл. 1, 50 или 80 шт.
. ВЕРОКЛАСТ (VEROKLAST) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем
. РЕЗОСКАН, 99mTc (REZOSCAN, 99mTc) лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 1.5 мг: фл. 1 или 5 шт.
. ЗОМЕТА® (ZOMETA®) порошок д/пригот. р-ра д/инъекц. 4 мг: фл. 1, 4 или 10 шт. в компл. с растворителем
. ЗОЛЕРИКС (ZOLERIX) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 800 мкг/мл: фл. 5 мл 1 или 5 шт.
. АКЛАСТА (ACLASTA®) р-р д/инф. 5 мг/100 мл: фл. 1 шт.
. РЕЗОРБА (REZORBA) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем
. РЕЗОКЛАСТИН ФС (REZOKLASTIN FS) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 800 мкг/мл: фл. 5 мл и 6.25 мл

Вопросы здоровья, в том числе и связанные с лечением серьезных заболеваний, являются одними из самых актуальных сегодня во всем мире. Сегодня тысячи ученых озабочены проблемой поиска эффективных средств от онкологических и других заболеваний, и, к счастью, были открыты некоторые препараты, дающие хороший результат. Среди них можно отметить золедроновую кислоту.

1. Золедроновая кислота: что это и где применяется?

Это вещество представляет собой кристаллический порошок белого цвета, из которого изготовляется раствор для инъекций. В одной заводской упаковке – флаконе – содержится 4 миллиграмма безводной золедроновой кислоты.

Это очень эффективное средство, которое может помочь при самых разных заболеваниях, но самолечение во всех случаях противопоказано. Принимать препарат нужно только под наблюдением лечащего врача.

Данное лекарство имеет особое свойство – при его использовании костная ткань перестает разрушаться. Таким образом, золедроновая кислота была причислена к высокоэффективным бисфосфонатам, то есть средствам, действие которых направлено на то, чтобы сохранить костную ткань и не допустить ее разрушение. Прием препарата помогает снизить риск перелома, что очень важно при таких заболеваниях, как острый остеопороз и другие патологии костей, включая онкологию.

Хотя бисфосфонаты уже достаточно давно и широко применяются в медицине для лечения заболеваний костных тканей, до сих пор до конца неизвестно, каким именно образом они воздействуют на молекулы костей, но это влияние, несомненно, положительно. Замедление и полное прекращение разложения костей – это важный эффект при многих заболеваниях. При онкологии, когда метастазирование затрагивает костную ткань, такое средство, как золедроновая кислота, эффективно и потому часто используется. Его положительный эффект также связан со снижением болевого синдрома, что очень актуально при любых видах рака, в том числе миеломы и раке молочной железы.

Существует много различных препаратов, которые по своему составу аналогичны золедроновой кислоте. Это такие лекарственные средства, как «Тева», «Золедо», «Метакос», «Блазтер», «Зомета», «Акласта», «Дезтрон» и другие.

2. Золедроновая кислота в онкологии – реально ли выздоровление?

Практика применения золедроновой кислоты в терапевтических целях при онкологических диагнозах показывает несомненно отличные результаты. Использование лекарственных препаратов может использоваться как основное лечение, так и вспомогательное на этапе восстановления после химиотерапии.

Бисфосфонаты могут остановить развитие и распространение раковых клеток, а также действуют как сдерживающий фактор в процессах костных разрушений. Это очень важно при лечении заболеваний скелета и костей, а также онкологических болезней, при которых метастазирование затронуло костные ткани. Особенно хорошо проявляется лечебный эффект на ранних стадиях онкозаболеваний.

3. Способ применения и воздействие на организм

Золедроновая кислота вводится в организм инъекционном способом, после чего менее половины вещества (40%) выводится через почки в изначальном виде, а остальные 60% оказывают лечебное воздействие на ткани костей и впоследствии медленно выводятся из организма вне зависимости от дозы.

Никакого вреда препарат на здоровье не оказывает, также не было выявлено ни единого признака, что активное вещество негативно воздействует на естественные процессы в костных тканях, а также на характеристики костей скелета.

В любом случае применение этого лекарства должно строго соответствовать инструкции к нему. При таком заболевании, как миелома, и при онкозаболеваниях, при которых успели развиться костные метастазы, врачи назначают внутривенное введение данного препарата в дозировке, составляющей 4 мг. Время введения – 15 минут, и оно не должно быть меньше, иначе может быть вызвана почечная недостаточность.

Курс лечения длится от трех до четырех недель. При прочих видах рака продолжительность терапии может быть другой. Например, при диагнозе миелома либо рак груди принимать золедроновую кислоту нужно в течение года, при раке простаты – год и четыре месяца. Некоторые другие виды опухолей подлежат лечению этим лекарственным средством в виде курса продолжительностью 9 месяцев. Параллельно с этой терапией необходимо принимать препараты кальция.

В случаях, когда выявляется гиперкальциемия, дозировка лекарства не изменяется, но повторно его можно использовать лишь с промежутком в одну неделю. Это делается с целью, чтобы клинический эффект оказался наиболее полным. При этом показано употреблении петлевых диуретиков.

4. Золедроновая кислота в онкологии: отзывы пациентов

Применение данного препарата сопряжено с возможностью некоторых негативных проявлений, и потому не во всех случаях рака или остеопороза его назначают. Большинство пациентов с диагнозами онкологической направленности, которым были прописаны аналоги золедроновой кислоты, отмечают явный положительный эффект от лечения, тем более, если перед этим была использована химиотерапия. При этом чаще всего единственный минус, который упоминают больные, связан с высокой ценой лекарственного средства – одна доза стоит порядка пяти тысяч рублей.

Некоторые опасаются использовать такой метод лечения из-за возможных негативных последствий, которые часто в слухах бывают преувеличенными.

5. Противопоказания, побочные действия

Как и любое лекарство, золедроновая кислота может вызвать нежелательные побочные эффекты, а также имеет ряд противопоказаний. К последним может быть отнесена гиперчувствительность к входящим состав препарата компонентам, а также печеночная, почечная недостаточность и аспириночувствительная астма.

При гиперкальциемии побочные эффекты могут проявляться в виде лихорадки, болевых ощущениях в мышцах, суставах, костях, груди, рвоте, тошноте, кожном зуде и сыпи, бессоннице, повышенном уровне тревожности, нервном возбуждении, нарушениях стула (запор, диарея), одышке, кашле, кроме того, обостряются инфекционные заболевания мочеполовой сферы.

При лечении онкологических заболеваний с метастазами побочное действие может быть как проявления депрессивных состояний, мигрени, повышенной тревожности, обострения инфекционных заболеваний мочеполовых органов и дыхательной системы. Также снижается аппетит и вес, наблюдаются костные боли, в том числе спине, организм обезвоживается, больной быстро утомляется, чувствует мышечную слабость, у него кружится голова. Очень часто отекают ноги, повышается температура. В некоторых случаях злокачественные опухоли начинают прогрессировать.

Использовать данное лекарство необходимо лишь под врачебным наблюдением, в том числе и во избежание передозировки.

Обязательно посмотрите интересное видео про Рак и как нас обманывают