Я несколько отдохнул от нашей акции по поиску меланомы, и поэтому могу написать про другую опухоль кожи. Собственно, послушать про нее доклад - была одна из двух целей моей поездки на конференцию в Питер, ибо опухоль эта - редкая штука, и за почти 10 лет работы с опухолями кожи я видел ее только один раз. И ту, в стадии уже рецидива. И на акции я ее искал, искал, но, разумеется, так и не нашел. Ну да и не особо надеялся.

Итак, карцинома Меркеля (рак из клеток Меркеля).

В США ежегодно регистрируется лишь около полутора тысяч случаев этого рака (против 60 - 70 тысяч меланом), а сколько их в России - сказать вообще затруднительно, ибо практически нет достоверной статистики. При этом, данная опухоль примечательна тем, что ведет себя не менее агрессивно, чем меланома, а правильно диагностируется при первичном обращении менее, чем в 1% случаев (sic!). Когда пациент обращается к врачу с такой опухолью, чаще всего ее принимают за какое-нибудь из доброкачественных образований, которые эта опухоль успешно симулирует. Такая печальная ситуация с ее диагностикой существует во всем мире.

Клетки Меркеля - это осязательные клетки. Они расположены в коже, слизистых, и основная их функция - обеспечение нам чувства осязания. Это нейроэндокринные клетки, то есть, они синтезируют нейромедиаторы и нейрогормоны, роль которых недостаточно изучена, и, не вдаваясь в подробности, можно лишь сказать, что они обеспечивают нашей коже тактильное взаимодействие с окружающим миром, формируя осязание и, возможно, субъективные ощущения от осязательного контакта с теми или иными объектами (ага, погладить кота или жабку - совсем разные по приятности чувства:). Количество этих рецепторов на разных участках тела различается - их больше на коже лица, губ, кончиках пальцев, и других участках тела, более ответственных за восприятие окружающей действительности.

В 2008 году группа ученых из Университета Питсбурга выделила из клеток Меркеля полиомавирус , который обнаруживался в 80% образцов исследованных опухолей Меркеля и только в 8% контрольных биоптатов здоровых людей.

При исследовании архивных образцов опухолей Меркеля этот вирус был идентифицирован в 60-80% образцов, а антитела к этому полимавирусу обнаруживаются у 90% больных карциномой Меркеля.
И можно было бы считать вопрос о этиологии рака Меркеля закрытым, если бы не несколько но. У здоровых людей этот вирус тоже встречается часто, он широко распространен в популяции: антитела к вирусу определяются у 45% детей до 10 лет, и у более чем 80% людей, старше 60 лет. То есть, этот вирус играет роль в развитии карциномы Меркеля, и практически всегда она возникает в его присутствии, но не является единственным и обязательным условием для возникновения этого вида рака: в какой-то момент жизни инфицируется им 80% людей, а болеет карциномой лишь 0,000023 %.
Наиболее вероятно, что развитие заболевания на фоне инфицированности палиомовирусом Меркеля связано с состоянием иммунной системы.: показано, что иммунодефициты различной природы являются фактором риска развития карциномы Меркеля: у людей с ВИЧ, у онкогематологических пациентов и на фоне иммуносупрессии после трансплантации органов карцинома Меркеля возникает достоверно чаще. Да и у здоровых людей это заболевание возникает в 90% случаев у лиц старше 50 лет.

Заболевание чаще всего начинается с появления небольшого куполообразного узелка на коже, чаще всего красного, розового или синюшного цвета. Образование обычно ровненькое, симметричное, кожа на нем обычно гладкая, наощупь узелок плотный.

Этот узелок довольно быстро появляется и подрастает до 1-2 см, и никак не беспокоит пациента иначе, чем самим фактом своего появления. Локализован чаще всего на открытых участках тела, но не обязательно. На рисунке ниже представлена локализация почти двухсот карцином Меркеля, как видно, локализация на открытых участках - не обязательное условие:

На этом этапе пациент обычно обращается к врачу, но, как уже было написано выше, чаще всего опухоль принимают за доброкачественное образование, и лишь в 1% случаев она вызывает беспокойство у врача и выполняется биопсия.
На представленной ниже фотографии случаи, когда карцинома Меркеля была диагностирована неверно, что в результате привело к запущенным случаям:

А - ошибочно диагностирован халязион, В - ошибочно диагностирована эпидермоидная киста, С - ошибочно диагностирована пиогенная гранулема.

Если опухоль удалить на этой стадии, то вероятность выжить довольно высока - пятилетняя выживаемость около 60-80%. Однако, карцинома Меркеля способна к метастазированию по лимфатическим путям уже довольно рано: иногда уже при размерах до 2 см и часто при размерах 2-5 см можно выявит метастазы в регионарных лимфоузлах. При наличии последних пятилетняя выживаемость сразу снижается до 40%.
При наличии отдаленных метастазов ситуация, разумеется, много хуже - 5-летний период переживают лишь 18% пациентов, а продолжительность жизни большей части больных менее 7 месяцев.

В лечении локальных стадий применяется хирургическое и лучевое лечение, а в лечении диссеминированных и неоперабельных форм - химиотерапия. Последняя в случае этого заболевания довольно эффективна на начальных этапах, и дает около 40% ответов, но ее эффект кратковременный. Связь развития опухоли с состоянием иммунной системы дает определенные надежды в изучение роди биологической терапии в лечении этой опухоли: в частности, исследуются препараты интерферонов, фактора некроза опухолей, аналогов соматостатина. Возможно, со временем эти исследования принесут свои плоды.

Пока же единственным действенным методом остается - как можно ранее обнаружить и хирургически иссечь (плюс-минус облучить) опухоль. Поскольку ранней диагностки в данном случае не существует как явления, то единственным методов остается иссекать все образования, подозрительные на карциному Меркеля.

Группа ученых из Вашингтонского Университета, проанализировав довольно большое количество случаев карциномы Меркеля, предложило считать подозрительными на данное заболевание случаи, отвечающими трем из пяти критериев аббревиатуры:

A (asimptomatic) - бессимптомное течение болезни (у 88% пациентов)
E (expanding rapidly) - быстрый рост (появление и рост опухоли в течение 3 мес.) (63%)
I (immune supression) - иммуносупрессия (8%)
O (old) - возраст старше 50 лет (90%)
U (UV-exposed site) - открытые участки кожи (81%).
Дополнительными критериями служат красный или розовый цвет опухоли (у 56% больных), сопутствующий хронический лимфолейкоз (у 4%).

На этом все, берегите себя, при обнаружении тех или иных симптомов, описанных в постах - обращайтесь к дерматологам и онкологам.

В посте использовались материалы доклада В.Р. Хайрутдинова на Отечественной Школе Онкологов RUSSCO в Санкт-Петербурге (Практическая Онкология т.13.№2, 2012, с.107-114), M.Heath at all «Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the “AEIOU” features» (Journal of the American Academy of Dermatology. Volume 58, Issue 3 , Pages 375-381, March 2008), фотографии: Bachmann et al. (World Journal of Surgical Oncology, 2005) Gordon K. Klintworth, материалы сайта http://www.health-res.com.

Да и с происхождением до сих пор есть сложности — некоторые ученые считают, что этот тип рака развивается вовсе не из клеток Меркеля, ответственных за осязательную функцию.

Кроме того, рак Меркеля (РМ) довольно сложен в диагностике, особенно в дифференциальной — то есть, его сложно отличить от других злокачественных новообразований кожи.

Причины

Что приводит к перерождению клеток Меркеля, расположенных в эпидермисе, почему в последние годы во всем мире отмечается рост числа этого заболевания, с чем связана агрессивность этой опухоли — на эти вопросы еще предстоит ответить медикам. Пока же известно, что рак Меркеля развивается, в основном, у пожилых людей (хотя в медицинской литературе описаны немало случаев развития опухоли Меркеля у молодых людей и детей ), отличается очень высокой агрессивностью, «предпочитает» людей белой расы.

Уже сегодня есть определенные ассоциации между частотой развития РМ и солнечной инсоляцией: у любителей загара, в том числе в соляриях, заболеваемость РМ выше (8—12%). Не исключают врачи и влияния лучевой терапии при лечении других опухолей, при работе на производствах с повышенным радиационным фоном и другими жесткими видами излучений. Нередко РМ развивается у людей с псориазом, другими онкозаболеваниями, с привычными травмами и ожогами кожи на одном и том же месте, а также у лиц, перенесших трансплантацию органов, с нарушениями иммунитета.

Симптомы

Излюбленная локализация РМ — кожа головы, шеи, верхней части туловища. Как правило, рак из клеток Меркеля представляет собой небольшую «шишку» с ровной гладкой поверхностью, синеватого или красно—синюшного оттенка, безболезненную, не склонную к изъязвлениям, кровотечениям. Растет эта «шишка» быстро, с течением времени она может покрываться небольшими язвочками или угреподобными точками, при повреждении начинает кровоточить мелкими каплями. Всегда при раке Меркеля болят регионарные лимфоузлы — опухоль очень быстро проникает в них, разнося патологические клетки по всему организму.

Диагноз и лечение

Диагностика довольно затруднительна, поскольку специфических признаков РМ нет, а по внешнему виду он напоминает другие виды злокачественных опухолей кожи. Даже гистологическая диагностика представляет некоторые сложности, и требует дорогостоящих исследований. Лечение опухоли кожи из клеток Меркеля — только хирургическое. Иссекаются ближайшие к опухоли участки кожи и ближайшие к ним 4—5 см вокруг первичного очага. Если имеются метастазы, то иссекаются и лимфатические узлы, в которых они обнаружены. При далеко зашедшем метастатическом процессе проводиться паллиативная химиотерапия.

Прогноз

Умеренно неблагоприятный. Средняя выживаемость в течение 5 лет после удачной операции — 40—55%, а в случае если опухоль прорастает в мышцы, кости, дает метастазы — то не более 30%.

Современное лечение карциномы Меркеля в Израиле . Эффективное лечение рака Меркель за рубежом в израильском онкологическом центре Tel Aviv CLINIC. Карцинома Меркеля представляет собой редкий тип , опухоли которого имеют нейроэндокринный характер и чаще наблюдается у пожилых людей.

Факторы риска включают солнечное воздействие, слабость иммунной системы, пожилой возраст и белая кожа. Опухоли Меркеля (Merkel cell carcinoma) свойственно быстро расти и метастазировать в другие органы. Выбор варианта лечения рака Меркеля в Израиле во многом зависит от стадии заболевания и объёма метастазов.

В большинстве случаев карциномы из клеток Меркеля появляются на лице, голове и шее, но иногда опухоли могут развиться в любом месте на теле. Карцинома возникает в клетках Меркеля, которые находятся в основании эпидермиса, наружного слоя кожи. Клетки Меркеля связаны с нервными окончаниями в коже, которые отвечают за осязание.

Даже при лечении рака Меркеля, карцинома часто метастазирует с тенденцией проникать в близлежащие лимфатические узлы. Позже она может проникнуть в мозг, кости, печень или легкие, нарушая функционирование этих органов. Если метастазы не лечить, прогноз может быть смертельным.

Диагностика рака Меркеля в Израиле

Обследование включает: физический осмотр, расширенный анализ крови, удаление опухоли и биопсия. Чтобы определить стадию заболевания может быть выполнена биопсия сторожевого лимфатического узла с одновременным гистохимическим анализом. Часто рекомендуется рентген, КТ грудной клетки и брюшной полости.

Возможно проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или cканирование с октреотидом. По результатам обследования выбирается наиболее эффективный протокол лечения. Продолжительность диагностики 4-6 рабочих дней. Примерная стоимость обследования может составить около $3,850 — 7,400.

Как лечат карциному Меркель в Израиле

План Меркеля за рубежом в онкоцентре Tel Aviv CLINIC может включать хирургию, облучение и химиотерапию. Во время операции хирург удаляет опухоль и часть нормальной кожи вокруг неё. Если обнаружены метастазы в лимфатических узлах, их удаляют с помощью лимфодиссекции.

В некоторых случаях израильские врачи делают , при которой, тонкие слои кожи последовательно удаляют и тут же анализируют на наличие раковых клеткок. Если анализ показывает наличие опухолевых клеток, хирург продолжает удалять ткани до тех пор, пока не достигает здорового края.

Может быть рекомендована для лечения первичной опухоли Меркеля после операции, чтобы убить злокачественные клетки, которые не удалось удалить. Это особенно важно, так как радиотерапия значительно снижает вероятность возникновения рецидива. Иногда радиотерапия в Израиле выполняется для лечения лимфатических узлов рядом с основной опухолью.

Это делают как после, так и вместо лимфодиссекции, а также в случае рецидива. Облучение используется чтобы уменьшить размер или замедлить рост опухоли и максимально облегчить симптомы, вызванные распространением метастазов. Лучевая терапия обычно дается 5 дней в неделю в течение приблизительно 5 или 6 недель.

При метастазах карциномы Меркеля или в случае рецидива наши врачи могут рекомендовать препаратами от различных нейроэндокринных опухолей. Это такие лекарства, как: Цисплатин, Карбоплатин, Этопозид и Топотекан. Чаще всего карбоплатин или цисплатин используется вместе с этопозидом. Топотекан или Bavencio Авелумаб, как правило, имеет меньше побочных эффектов и может быть лучшим вариантом для пожилых людей или тех пациентов, кто имеет серьезные проблемы со здоровьем.

Стоимость лечения карциномы Меркель в Израиле зависит от стадии заболевания, а также вида и объёма назначенных медицинских процедур. Каждому пациенту предлагается индивидуальная программа лечения и соответственно предварительная оценка предстоящих расходов. Онкология является одной из наиболее развитых областей медицинской практики Tel Aviv CLINIC. Об этом свидетельствуют многочисленные отзывы наших пациентов.

Запрос на лечение карциномы Меркель в Израиле

Заполните контактную форму, поля * — обязательны.

Карцинома Меркеля (КМ), известная также как нейроэндокринная карцинома, - редкая и чрезвычайно агрессивная опухоль кожи, склонная как к местному рецидивированию, так и к лимфогенному и гематогенному метастазированию.

До 1972 г. это заболевание рассматривали как недифференцированный рак кожи. В 1972 г. С. Toker описал 5 клинических случаев опухоли и предложил название «трабекулярная карцинома», основываясь на ее гистологических характеристиках. В 1978 г. С. Tang и С. Toker с помощью электронной микроскопии обнаружили в клетках опухоли интраплазматические нейросекреторные гранулы, сходные с теми, которые выявляют в нейроэндокринных клетках . В 1980 г. С. De Wolf-Peeters предложил название «карцинома Меркеля», ввиду схожести клеток опухоли с нормальными клетками Меркеля, присутствующими в эпидермисе .

Эти клетки изначально были описаны как Tastzellen (осязательные клетки) немецким анатомом и гистопатологом F.S. Merkel в 1875 г. В своих ранних исследованиях он обнаружил высокую плотность этих клеток в коже свиней, а их связь с кожными нервами навела его на мысль о роли посредников тактильной чувствительности . При световой микроскопии их достаточно сложно отличить от меланоцитов или клеток Лангерганса, тем не менее легко определить при электронной микроскопии либо при иммуногистохимическом исследовании.

Начиная с 1992 г., когда было выявлено специфическое для КМ иммуногистохимическое окрашивание Cytokeratin 20 (CK20), диагноз КМ устанавливают гораздо быстрее и на более ранних стадиях .

В 2004 г. на трансгенной мышиной модели из кожи мыши были выделены нормальные клетки Меркеля. Выявлено, что они обладают возбудимыми кальциевыми каналами и способностью высвобождать нейротрансмиттеры, то есть действительно играют важную роль в кожной осязательной чувствительности .

Эпидемиология

КМ относится к редким видам опухоли, однако имеет тенденцию к росту заболеваемости. В частности, в США заболеваемость КМ в 1986 г. составила 0,15 случая на 100 тыс. населения, а к 2001 г. эта цифра возросла до 0,44. На сегодня в США ежегодно диагностируют около 1500 новообразованных КМ, что составляет около 1% от всех злокачественных опухолей кожи. За последние 20 лет эта цифра увеличилась в 3 раза, что связано с внедрением в 1990-х годах в рутинную практику иммуногистохимического исследования, появлением большого числа больных с иммуносупрессией (ВИЧ, хронический лимфолейкоз, больные после трансплантации органов), а также с увеличением количества лиц пожилого возраста, подвергавшихся на протяжении жизни интенсивной инсоляции .

Несмотря на то что заболеваемость КМ примерно в 30 раз ниже, чем заболеваемость меланомой кожи, смертность при КМ составляет 46%, что почти в 4 раза больше, чем при инвазивной меланоме (12,5%) . Таким образом, КМ можно назвать наиболее агрессивной опухолью кожи. 5-летняя выживаемость КМ при локальных проявлениях заболевания составляет 63–67%, 39–42% - при поражении регионарного лимфоколлектора и только 1–8% - при наличии отдаленных метастазов .

КМ чаще встречается у людей европеоидной расы (заболеваемость составляет 0,23 на 100 тыс. населения), чем негроидной (0,01 на 100 тыс. населения) . Излюбленной локализацией КМ является голова и шея (40%), верхние конечности (19%), то есть места, подверженные хроническому солнечному облучению; однако опухоль может развиваться и в защищенных от солнца местах, включая вульву и ягодицы. Заболевание развивается преимущественно на 6–7-м десятке лет жизни; только в 5% случаев оно возникает в возрасте до 50 лет и чрезвычайно редко встречается у детей . Заболеваемость среди мужчин и женщин приблизительно одинаковая, однако, по мнению некоторых авторов, мужчины болеют несколько чаще, а прогноз лучше у женщин .

Этиология

Основными этиологическими факторами КМ являются ультрафиолетовое (УФ) излучение, иммунная супрессия и полиомавирус .

Подтверждением роли УФ-излучения в возникновении КМ являются преимущественное поражение представителей европеоидной расы, локализация опухоли главным образом в местах, подверженных хроническому солнечному облучению (голова, шея), повышение заболеваемости КМ в местах с высоким УФ-индексом (Кавказ) . Также доказательством может служить тот факт, что КМ локализуется чаще на левой стороне человеческого тела в странах с левосторонним расположением руля и наоборот (рис. 1). В мультицентровом исследовании доказано повышение риска развития КМ среди лиц, получавших лечение метоксаленом и ультрафиолетом А по поводу псориаза, более чем в 100 раз .

Рис. 1. Частота возникновения КМ в зависимости от интенсивности УФ-излучения

Риск развития КМ повышается у пациентов с иммунной супрессией: при ВИЧ-инфекции/СПИДе - в 13 раз, после трансплантации органов - в 10 раз, при хроническом лимфолейкозе - в 30–50 раз . При этом у пациентов, перенесших трансплантацию органов, КМ в половине случаев развивается в возрасте до 50 лет и характеризуется более агрессивным течением: у 68% больных выявляют метастазы в лимфатических узлах, а летальность составляет 60% .

В 2008 г. Н. Feng выделил так называемый полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV). Доказательством его этиологической роли в развитии КМ являются следующие факты: интеграцию ДНК MCPyV в геном клеток отмечают у 80% пациентов КМ; в нормальной коже и при других дерматоонкологических заболеваниях регистрируют практически полное отсутствие данного вируса (при меланоме и раке кожи - <10%). У больных КМ, по сравнению с общей популяцией населения, чаще выявляют антитела к белковой оболочке MCPyV (88 и 53% соответственно). Несмотря на неопровержимые доказательства роли MCPyV в возникновении КМ, наличие только вирусной инфекции недостаточно для развития КМ. В частности, исследования по серопревалентности показали, что среди общей популяции населения наиболее подверженными действию MCPyV являются дети, тем не менее заболевание в подавляющем большинстве случаев развивается в возрасте после 50 лет. Более того, примерно у 20% больных с подтвержденным диагнозом КМ ДНК MCPyV не выявляют. Это может свидетельствовать как о том, что в некоторых случаях КМ развивается вследствие других причин, так и о том, что данный вирус необходим только для инициации заболевания, а в дальнейшем он может исчезать . J. Burack описал случай полной регрессии КМ у ВИЧ-положительного пациента после начала проведения высокоактивной антиретровирусной терапии .

Классификация

В литературе описано 5 систем стадирования КМ, которые были достаточно противоречивы и не удовлетворяли требованиям онкологов . До 2010 г. наибольшее распространение имела 4-стадийная система, предложенная Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Cогласно этой системе выделяли I (наличие только первичной опухоли диаметром2 см), III (поражение регионарных лимфатических узлов) и IV стадию (поражение внутренних органов) .

В 2010 г. American Joint Committee on Cancer (AJCC) были приняты первая TNM-классификация, а также стадирование КМ, базирующееся на анализе 5823 клинических случаев . В основе классификации лежат максимальный диаметр первичной опухоли, наличие микро- или макрометастазов опухоли в лимфатических узлах, наличие транзитных метастазов, наличие и локализация отдаленных метастазов (табл. 1, 2) .

Таблица 1. TNM-классификация КМ

Первичная опухоль (Т)
Тx	Первичная опухоль не может быть оценена
Т0	Нет признаков первичной опухоли (поражение лимфатических узлов и/или внутренних органов)
Тis	Опухоль in situ
T1	Максимальный диаметр опухоли
T2	Максимальный диаметр опухоли >2 см, но
T3	Максимальный диаметр опухоли >5 см
T4	Первичная опухоль вовлекает фасцию, мышцы, хрящи, кости
Регионарные лимфатические узлы (N)
Nx	Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
сN0	Нет клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов 1
рN0	Нет гистологических признаков поражения регионарных лимфатических узлов
N1а	Микрометастазы в регионарных лимфатических узлах 2
N1b	Макрометастазы в регионарных лимфатических узлах 3
N2	Транзитные метастазы 4
Отдаленные метастазы (M)
М0	Нет признаков отдаленных метастазов
М1а	Метастазы в коже, подкожной клетчатке, нерегионарные лимфатические узлы
М1b	Метастазы в легких
М1с	Метастазы в других висцеральных органах

Примечание: 1 клинические признаки поражения регионарных лимфатических узлов определяют методом пальпации, с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии;

2 микрометастазы не проявляются клинически, только после выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) либо после профилактической лимфодиссекции;

3 макрометастазы проявляются клинически и подтверждаются гистологически после выполнения терапевтической регионарной лимфодиссекции;

4 метастазы, локализующиеся между первичной опухолью и регионарным лимфоколлектором либо дистальнее первичной опухоли.

Таблица 2. Стадирование КМ

Стадия	Т	N	М
0	Tis	N0	M0
ІА	T1	рN0	M0
IB	T1	сN0	M0
IIA	T2–Т3	рN0	M0
IIB	T2–Т3	сN0	M0
IIC	T4	N0	M0
ІІІA	Т любая	N1a	M0
ІІІB	Т любая	N1b–N2	M0
ІV	Т любая	N любая	M1

Прогноз заболевания в первую очередь зависит от стадии процесса (табл. 3), однако общепризнанными неблагоприятными прогностическими факторами для КМ являются возраст старше 65 лет, мужской пол больного, диаметр первичной опухоли >2 см, локализация на туловище, наличие регионарных либо отдаленных метастазов в момент установления диагноза, наличие клинических проявлений опухоли в течение >3 мес до верификации диагноза .

Таблица 3. Выживаемость больных КМ

Стадия	выживаемость, %	выживаемость, %	выживаемость, %
IA	100	86	79
IB	90	70	60
IIA	90	64	58
IIB	81	58	49
IIC	72	55	47
IIIA	76	50	42
IIIB	70	34	26
IV	44	20	8

Диагностика

Из-за редкости данной патологии и неспецифичности внешних признаков более чем в половине случаев (56%) пациенту изначально устанавливают диагноз доброкачественной опухоли (киста, пиогенная гранулема, акнеиформное поражение). При подозрении на злокачественную опухоль дифференциальный диагноз проводят с базально-клеточным и плоскоклеточным раком, кератоакантомой, беспигментной меланомой, раком придатков кожи, дерматофибросаркомой и лимфомой кожи .

В 2008 г. M.L. Heath предложил использовать для клинической диагностики КМ аббревиатуру AEIOU, суммаризирующую клинические особенности заболевания, - Asymptomatic (асимптоматическая), Expanding rapidly (быстрорастущая), Immunosuppressed (иммуносупрессивная), Older than 50 years (старше 50 лет), and UV-exposed fair skin (облучаемая УФ-излучением светлая кожа). Почти у 90% больных КМ выявляют 3 и более вышеперечисленных признака .

Диагноз КМ устанавливают гистологически и подтверждают иммуногистохимическим исследованием. КМ относится к группе малых клеточных опухолей, которая также включает в себя метастатические нейроэндокринные карциномы (особенно бронхиального происхождения), лимфомы, примитивную периферическую нейроэктодермальную опухоль и мелкоклеточную меланому (табл. 4).

Таблица 4. Иммуногистохимическая дифференциальная диагностика КМ

Опухоль	Иммуногистохимический маркер
Опухоль	CK pan	CK20	CK7	TTF-1	Chromogranine A	NSE	HMB-45	CD45
КМ	+	+	–	–	+	+	–	–
Мелкоклеточный рак легкого	+	–	+/–	+	+	+	–	–
Злокачественная меланома	–	–	–	–	–	–	+	–
Нейроэндокринные карциномы низкой степени злокачественности	+	–	+		+	+	–	–
Злокачественная лимфома	–	–		–	–	–	–	+

При гистологическом исследовании КМ представляет собой скопление небольших или средних, круглых или овальных клеток, локализующихся в дерме и распространяющихся в подкожную клетчатку, фасцию, мышцы. Для КМ не характерны поражение эпидермиса, придатков кожи, а также изъязвление эпидермиса. Существуют несколько гистологических подтипов КМ: мелкоклеточный, трабекулярный, промежуточный . Клетки опухоли имеют круглые гиперхромные ядра с небольшими ядрышками и равномерным распределением хроматина в виде «соли с перцем». Для них характерна скудная цитоплазма, наличие митотических фигур, фрагментированных ядер, участков некроза и лимфоцитарных инфильтратов. Лимфоваскулярная инвазия, часто отмечаемая в первичной опухоли, наряду с толщиной опухоли и характером ее роста (узловая или инфильтративная) может служить прогностическим маркером. Более того, этот признак достаточно часто наблюдается даже при отрицательных краях резекции, что может объяснять высокую частоту возникновения локальных рецидивов при узких краях резекции и отсутствии адъювантной лучевой терапии .

Ключевую роль в дифференциальной диагностике КМ играет иммуногистохимическое исследование. Клетки КМ экспрессируют CK20 с характерным «перинуклеарно-точечным» рисунком . Опухолевые клетки могут быть положительны относительно нейроэндокринных маркеров (нейронспецифическая энолаза, хромогранин А и синаптофизин) и, как правило, отрицательны относительно TTF-1, S-100 и лейкоцитов общего антигена (табл. 5) .

Таблица 5. Иммуногистохимическая дифференциальная диагностика КМ

Иммуногистохимическиймаркер	КМ	Мелкоклеточный рак легкого	Лимфома	Меланома
CK20	+ «перинуклеарно-точечный» рисунок	−	−	−
CK7	−	+		−
TTF-1	−	+		−
LCA	−	−	+	−
S100	−			+

Всем больным с подтвержденным гистологическим диагнозом КМ проводят полный осмотр кожных покровов, пальпацию и, при необходимости, ультразвуковое исследование лимфатических узлов. Мнения онкологов о целесообразности выполнения КТ при КМ разноречивы. Одни специалисты полагают, что у всех больных с подтвержденным гистологическим диагнозом КМ необходимо применять КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза для исключения отдаленных метастазов. Другие считают, что при наличии первичной опухоли и отсутствии клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов нет необходимости в проведении КТ, так как вопрос выявления субклинических метастазов в регионарных лимфатических узлах более успешно решается с помощью БСЛУ. Поэтому данный вид исследования рекомендуется применять только при пальпируемых регионарных лимфатических узлах и при подозрении на отдаленные метастазы. Кроме того, при локализации опухоли в области головы и шеи КТ может быть использована для оценки регионарных лимфатических узлов и исключения поражения головного мозга.

В 2006 г. S. Gupta опубликовал данные о том, что КТ неинформативна по сравнению с БСЛУ для выявления субклинических регионарных метастазов, так как при выполнении КТ теряется 90% положительных случаев. В то же время у больных с низким риском прогрессирования заболевания (небольшие размеры опухоли, отрицательные сторожевые лимфатические узлы) результаты исследования на наличие отдаленных метастазов во всех случаях оказались ложноположительными .

Клиника

КМ характеризуется неспецифическими проявлениями. Чаще всего заболевание манифестирует в виде быстрорастущего (в течение 1–3 мес) красного, розового или фиолетового бессимптомного узла, локализующегося в местах, подверженных частому солнечному облучению (однако в 15–20% опухоль образуется в скрытых от воздействия солнца участках), и не превышающего по размерам 2 см в момент установления диагноза. В отличие от меланомы, изъязвление первичной опухоли встречается чрезвычайно редко . Опухоль характеризуется ростом на протяжении нескольких месяцев. В исследовании, проведенном B. Lemos и B. Storer, включающем 5823 пациента, в 66% случаев заболевание характеризовалось только локальными проявлениями, в 27% - поражением регионарных лимфатических узлов и в 7% - отдаленными метастазами .

КМ склонна к лимфогенному метастазированию. Примерно у 30–35% пациентов выявляют микрометастазы в лимфатических узлах, поэтому выполнение БСЛУ является необходимой диагностической процедурой, определяющей прогноз заболевания. Общая 5-летняя выживаемость больных с микрометастазами в лимфоузлах составляет 76%, а без их поражения - 59% (р<0,0001) .

У 50% пациентов с КМ развиваются отдаленные метастазы, которые могут появляться в любых органах. Чаще всего поражается кожа (28%), лимфоузлы (27%), печень (13%), легкие (10%), кости (10%), головной мозг (6%) и костный мозг (2%) .

Приблизительно в 15% случаев встречаются метастазы анонимной КМ в лимфатических узлах и внутренних органах.

Лечение

Лечение КМ зависит от стадии и может включать в себя хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию (ХТ). Терапия КМ должна носить достаточно агрессивный характер в связи со склонностью опухоли к развитию локальных рецидивов (20–75%), регионарных (31–80%) и отдаленных (26–75%) метастазов.

Ведущим методом лечения первичной КМ является хирургический. Как отмечено выше, КМ характеризуется высокой частотой местного рецидивирования. В одном из обзоров, включающем 18 публикаций, продемонстрировано, что среди 926 больных КМ в I и II стадии местный рецидив развился у 279 (30,1%). Медиана времени между установлением диагноза и рецидивом - 9 мес . Авторы объясняют это неадекватным хирургическим отступом от края опухоли или отказом от проведения адъювантной лучевой терапии . При хирургическом иссечении опухоли без проведения последующей адъювантной лучевой терапии частота развития местных рецидивов напрямую зависит от отступа от края опухоли: при отступе 0,5 см рецидивы возникают в 100% случаев, при отступе 2,5 см - в 49% . При выполнении микроскопически контролируемой операции по Mohs частота рецидивирования снижается до 16%, а при комбинации с лучевой терапией - до 0% .

На сегодня стандартом хирургического лечения является широкое иссечение опухоли с отступом от края опухоли 2–3 см. Следует отметить, что чрезмерно агрессивная хирургическая тактика, включающая ампутации и широкое иссечение в косметически значимых зонах, повышает частоту развития осложнений, снижает качество жизни и удлиняет время до начала проведения лучевой терапии, не улучшая при этом общую и безрецидивную выживаемость.

Регионарную лимфодиссекцию при КМ выполняют при наличии метастазов в сторожевых лимфатических узлах и при клинически определяемых метастазах в регионарных лимфатических узлах . В некоторых ретроспективных исследованиях было показано, что профилактическая регионарная лимфодиссекция снижает риск развития метастазов в регионарном лимфоколлекторе. В то же время высокая чувствительность КМ к лучевой терапии позволяет рассматривать облучение регионарного лимфоколлектора как альтернативу хирургическому лечению, например, при метастазах в сторожевых лимфатических узлах.

КМ является крайне чувствительной к лучевой терапии. Ее можно применять как в виде адъювантной терапии при положительных краях резекции либо экономном иссечении опухоли, что достоверно снижает риск развития локорегионарных рецидивов, так и в виде самостоятельной паллиативной терапии при невозможности хирургического вмешательства . Согласно рекомендаций NCCN суммарная доза облучения при негативных краях резекции первичной опухоли и отсутствии клинически определяемых метастазов в лимфатических узлах составляет 45–50 Гр. При положительных краях резекции первичной опухоли и наличии клинически определяемых метастазов в лимфатических узлах суммарная доза составляет 55–60 Гр. Разовая доза - 2 Гр 5 раз в неделю в течение 4–6 нед.

Несмотря на то что облучение послеоперационного рубца снижает риск развития рецидива заболевания, по данным некоторых авторов, существует подгруппа больных с прогностически благоприятными факторами, не нуждающихся в адъювантной лучевой терапии. К таким факторам относят небольшой размер опухоли (<1 см), отрицательные края резекции, отсутствие лимфоваскулярной инвазии в первичной опухоли, отсутствие метастазов в сторожевых лимфатических узлах, отсутствие хронической иммуносупрессии. Применение лучевой терапии после агрессивных хирургических вмешательств (ампутации, очень широкое иссечение опухоли с применением кожной пластики) является нецелесообразным .

S. Cotter описан случай длительного ответа множественной метастатической КМ нижней конечности на брахитерапию при подведении 12 Гр .

В случае выявления метастазов в сторожевых лимфатических узлах может выполняться либо полная регионарная лимфодиссекция, либо облучение всего регионарного лимфоколлектора. Комбинация этих методов при микрометастазах не имеет преимуществ по сравнению с каждым из них в отдельности. При клинически определяемых метастазах их можно назначать совместно.

В связи с низкой эффективностью ХТ при КМ ее не применяют в адъювантном режиме: среди 53 больных с регионарными метастазами, не получавших ХТ, общая выживаемость составила 60%, а среди пациентов, которые получали данный вид лечения, - 40% . В случае развития гипертермии на фоне проведения ХТ в 60% случаев отмечают нейтропению, а у 40% - сепсис. Примерно 4–7% больных погибают во время проведения ХТ, что объясняется преимущественно их пожилым возрастом. Более того, КМ, которая прогрессирует после ХТ, отличается резистентностью к последующей лучевой терапии .

При IV стадии заболевания ХТ носит паллиативный характер. Наиболее часто используют химиотерапевтические режимы, применяемые при мелкоклеточном раке легкого и нейроэндокринных опухолях. Применение режима VAC (винкристин, доксорубицин/эпирубицин и циклофосфамид) либо комбинации этопозида с карбоплатином/цисплатином приводит к полной регрессии опухоли в 35% случаев. При этом общая частота объективного ответа на первую линию ХТ может достигать 70% при местно-распространенной форме и 60% - при отдаленных метастазах. Однако в последующем происходит быстрое прогрессирование заболевания. Таким образом, на фоне ХТ достаточно быстро развивается устойчивость к химиопрепаратам, и данный вид лечения не улучшает выживаемость пациентов .

В литературе встречаются единичные сообщения об использовании изолированной регионарной перфузии с мелфаланом, применении интерферонов, фактора некроза опухоли, имиквимода и иматиниба. В частности, F. Cirillo и M. Fakiha описали несколько случаев положительного ответа при использовании октреотида (аналог соматостатина), обладающего антипролиферативным действием на нейроэндокринные опухоли и ингибирующего ангиогенез в них .

Учитывая то, что медиана безрецидивного периода при КМ составляет около 8 мес и 90% рецидивов возникают на протяжении 24 мес после установления первичного диагноза, в первые 3 года наблюдения рекомендуют осматривать пациентов каждые 3–6 мес. Диспансерное наблюдение должно включать полное обследование кожи и лимфатических узлов, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и регионарных лимфатических узлов.

Клинический случай

В мае 2012 г. больная М., 65 лет, обратилась в отделение онкоортопедии, опухолей кожи и мягких тканей (ООКМТ) Национального института рака с жалобами на наличие рецидива опухоли на коже левой щеки (рис. 2).

Рис. 2. КМ. Состояние после хирургического лечения, рецидив

Анамнез заболевания

В декабре 2011 г. пациентка отметила возникновение опухоли на неизмененной коже левой щеки. Обратилась в ГУ «Институт отоларингологии им. проф. О.С. Коломойченка НАМН Украины» (Киев), где ей было проведено хирургическое лечение в объеме иссечения образования с пластикой дефекта местными тканями. Патогистологическое заключение: КМ. Дополнительного специального лечения не проведено.

В марте 2012 г. больная отметила рецидив заболевания. Повторно обратилась в институт, где ей было выполнено иссечение рецидива опухоли.

В мае 2012 г. обратилась уже в Национальный институт рака с очередным рецидивом.

После дообследования был назначен курс лучевой терапии на опухоль в суммарной дозе 40 Гр. После чего отмечена редукция образования на 80%.

В сентябре 2012 г. на контрольном осмотре при проведении КТ головного мозга, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза был выявлен локальный рецидив опухоли и отдаленные метастазы во внутренние органы. Больная получила курс паллиативной ХТ по схеме VAC (винкристин, доксорубицин, циклофосфамид).

На фоне проводимого лечения отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания.

Список использованной литературы

Носко М.Н., Крапельницкий В.А. (2011) Карцинома из клеток Меркеля. Онкология, 13(4): 316–319.
Agelli M., Clegg L.X. (2003) Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States. J. Am. Acad. Dermatol., 49: 832.
AJCC: Merkel cell carcinoma (2010) In: Edge S.B., Byrd D.R., Compton C.C., et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7 th ed. New York, NY: Springer: 315–323.
Albores-Saavedra J., Batich K., Chable-Montero F. et al. (2010) Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3870 cases: a population based study. J. Cutan. Pathol., 37(1): 20–27.
Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et al. (2005) Merkel cell carcinoma: Prognosis and treatment of patients from a single institution. J. Clin. Oncol., 23: 2300–2309.
Allen P.J., Zhang Z.F., Coit D.G. (1999) Surgical management of Merkel cell carcinoma. Ann. Surg., 229(1): 97–105.
Burack J., Altschuler E.L. (2003) Sustained remission of metastatic Merkel cell carcinoma with treatment of HIV infection. J. R. Soc. Med., 96: 238–239.
Cirillo F., Filippini L., Lima G.F. et al. (1997) Merkel cell tumor. Report of case and treatment with octreotide . Minerva Chir., 52(11): 1359–1365.
Cotter S.E., Devlin P.M., Sahni D. et al. (2010) Treatment of cutaneous metastases of Merkel cell carcinoma with surface-mold computer-optimized high-dose-rate brachytherapy. J. Clin. Oncol., 28(27): 464–466.
De Wolf-Peeters C., Marien K., Mebis J. et al. (1980) A cutaneous APUDoma or Merkel cell tumor? A morphologically recognizable tumor with a biologic and histologic malignant aspect in contrast with its clinic behavior. Сancer, 46: 1810–1816.
Fakiha M., Letertre P., Vuillez J.P., Lebeau J. (2010) Remission of Merkel cell tumor after somatostatin analog treatment. J. Cancer Res. Ther., 6(3): 382.
Garneski K., Nghiem P. (2007) Merkel Cell Carcinoma Adjuvant Therapy: Current Data Support Radiation but Not Chemotherpay. J. Am. Acad. Dermatol., 57(1): 166–169.
Gupta S.G., Wang L.C., Peñas P.F. et al. (2006) Sentinel lymph node biopsy for evaluation and treatment of patients with Merkel cell carcinoma: The Dana-Farber experience and meta-analysis of the literature. Arch. Dermatol., 142(6): 685–690.
Haeberle H., Fujiwara M., Chuang J. et al. (2004) Molecular profiling reveals synaptic release machinery in Merkel cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 101(40): 14503–14508.
Heath M., Jaimes N., Lemos B. et al. (2008) Clinical Characteristics of Merkel Cell Carcinoma at Diagnosis in 195 Patients: the AEIOU Features. J. Am. Acad. Dermatol., 58(3): 375–381.
Herbst A., Haynes H., Nghiem P. (2002) Adjuvant Radiation and Lymph Node Surgery Should be the Standard of Care for Merkel Cell Carcinoma. J. Am. Acad. Dermatol., 46: 640–642.
Hodgson N.C. (2005) Merkel cell carcinoma: changing incidence trends. J. Surg. Oncol., 89(1): 1–4.
Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. (2008) Clonal Integration of a Polyomavirus in Human Merkel Cell Carcinoma. Science, 319(5866): 1096–1100.
Iacocca M.V., Abernethy J.L., Stefanato C.M. et al. (1998) Mixed Merkel cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin. J. Am. Acad. Dermatol., 39: 882–887.
Iyer J., Koba S., Nghiem P. (2009) Toward Better Management of Merkel Cell Carcinoma Using a Consensus Staging System, New Diagnostic Codes and a Recently Discovered Virus. Actas Dermosifiliogr., 100(2): 49–54.
Jaimes N., Nghiem P. (2007) Chapter 120: Merkel Cell Carcinoma. In: Wolff K., Katz S., Goldsmith L., Gilcrhrest B., Leffell D., Paller A (Eds), Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Mosby: 235–260.
Jensen K., Kohler S., Rouse R.V. (2000) Cytokeratin staining in Merkel cell carcinoma: an immunohistochemical study of cytokeratins 5/6, 7, 17 and 20. Appl Immunohistochem. Mol. Morphol., 8(4): 310–315.
Kaae J., Hansen A.V., Biggar R.J. et al. (2010) Merkel Cell Carcinoma: Incidence, Mortality, and Risk of Other Cancers. JNCI J. Natl. Cancer Inst., 2: 793–801.
Kelly G., Paulson B.A., Jayasri G. et al. (2011) Asymmetric lateral distribution of melanoma and Merkel cell carcinoma in the United States. J. Am. Acad. Dermatol., 65(1): 35–39.
Kukko H.M., Koljonen V.S., Tukiainen E.J. et al. (2010) Vascular invasion is an early event in pathogenesis of Merkel cell carcinoma. Modern Pathology, 23: 1151–1156.
Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. (2010) Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J. Am. Acad. Dermatol., 63(5): 751–761.
Lunder E.J., Stern R.S. (1998) Merkel-cell carcinomas in patients treated with methoxsalen and ultraviolet A radiation. N. Engl. J. Med., 339: 1247–1248.
Merkel F. (1875) Tastzellen und Tastkörperchenbei den Haustieren und beim Menschen. Archiv fur Mikroskopische Anatomie und Entwicklungsmechanik, 11: 636–652.
Moll R., Lowe A., Laufer J., Franke W.W. (1992) Cytokeratin 20 in human carcinomas. A new histodiagnostic marker detected by monoclonal antibodies. Am. J. Pathol., PubMed Abstract, 140: 427–447.
Mortier L., Mirabel X., Fournier C., Piette F., Lartigau E. (2003) Radiotherapy alone for primary Merkel cell carcinoma. Arch. Dermatol., 139(12): 1587–1590.
Narisawa Y., Hashimoto K., Bayless T.J. et al. (1992) Cytokeratin polypeptides of Merkel cells in human fetal and adult skin: difference of expression of cytokeratins in epidermal and dermal Merkel cells. J. Invest. Dermatol., 98: 171–180.
Nghiem P., McKee P., Haynes H. (2001) Merkel Cell (Cutaneous Neuroendocrine) Carcinoma, Chapter in: Skin Cancer volume of the Atlas of Clinical Oncology, American Cancer Society, BC Decker Inc, Hamilton Ontario: 127–141.
O’Connor W.J., Roenigk R.K., Brodland D.G. (1997) Merkel cell carcinoma. Comparison of Mohs micrographic surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol. Surg., 23(10): 929–933.
Penn I., First M.R. (1999) Merkel’s cell carcinoma in organ recipients: report of 41 cases. Transplantation, 68: 1717–1721.
Rocamora A., Badia N., Vives R. et al. (1987) Epidermotropic primary neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin with Pautrier-like microabscesses. Report of three cases and review of the literature. J. Am. Acad. Dermatol., 16: 1163–1168.
Tai P.T., Yu E., Winquist E. et al. (2000) Chemotherapy in neuroendocrine/Merkel cell carcinoma of the skin: case series and review of 204 cases. J. Clin. Oncol., 18(12): 2493–2499.
Tang C., Toker C. (1978) Trabecular carcinoma of the skin: an ultrastructural study. Cancer, 42: 2311–2321.
Voog E., Biron P., Martin J.P., Blay J.Y. (2000) Chemotherapy for patients with locally advanced or metastaticMerkel cell carcinoma. Cancer, 85(12): 2589–2595.
Wong H.H., Wang J. (2010) Merkel cell carcinoma. Arch. Pathol. Lab. Med., 134(11): 1711–1716.

Карцинома Меркеля: клініка, діагностика та лікування

С.І. Коровін, В.О. Колесніченко, М.М. Кукушкіна, А.Ю. Палівець, В.В. Остафійчук

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Карцинома Меркеля (КМ) характеризується як агресивним перебігом, так і високою частотою рецидивів і метастазування. Щороку тільки в США реєструють близько 1500 випадків захворювання. Незважаючи на рідкісність цієї патології, 5-річна виживаність при локальному процесі становить 63–67%, а за наявності віддалених метастазів - всього 1–8%. У статті описано доведені етіологічні фактори КМ: ультрафіолетове випромінювання, поліомавірус MCPyV, імунна супресія. Проаналізовано сучасні принципи діагностики та лікування КМ. Стандартом хірургічного лікування є широке висічення пухлини з відступом від країв не менш ніж на 2–3 см. Враховуючи високу чутливість КМ до променевої терапії, її використовують в ад’ювантному режимі в сумарній дозі 40–60 Гр. Незважаючи на низьку ефективність хіміотерапії при цій патології, тривають дослідження із застосування таргетних препаратів.

Ключові слова: карцинома Меркеля, поліомавірус, імуногістохімічне дослідження, біопсія сторожового лімфовузла.

Merkel cell carcinoma: symptoms, diagnostics and treatment

S.Y. Korovin, V.A. Kolesnichenko, M.N. Kukushkina, A.Yu. Palyvets, V.V. Ostafiychuk

National Cancer Institute, Kyiv

Summary. Merkel cell carcinoma (MCC) is characterized by an aggressive course and high rates of recurrence and metastasis. Every year just in the U.S. there are nearly 1,500 cases. Despite the rarity of this disease, 5-years survival rate for local process is around 63–67%, while in the presence of distant metastases - just 1–8%. The article presents the proven etiological factors of MCC: ultraviolet radiation, polyomavirus MCPyV, immune suppression. Contemporary approaches to the diagnosis and treatment of MCC are analyzed. Wide excision with a space from the edge of the tumor not less than 2–3 cm is a standard of surgical treatment. Due to the high sensitivity of the MCC to radiotherapy, it is used in the adjuvant regimen in a total dose 40–60 Gray. Despite the low efficacy of chemotherapy in this disease, research on the use of targeted drugs is ongoing.

Key words: Merkel cell carcinoma, polyomavirus, immuhistochemistry, biopsy of the sentinel lymph node.