Организм женщины похож на сложную мозаику. В нём нет ничего случайного. Важнейшим предназначением женщины является материнство. Планируя пополнения в семействе, каждая внучка Евы мечтает, чтобы период вынашивания малыша прошёл благополучно и завершился спокойными родами. Но если организму будущей мамы не хватает гормона прогестерона, беременность может прерваться. Чтобы предотвратить печальный сценарий, доктор назначает женщине гестагенные препараты. Задача медикаментов – не позволить, чтобы организм женщины воспринял плод, как нечто чужеродное.
Зачем нужен прогестерон женскому организму?
Здоровая женщина может дожить до преклонного возраста и не знать, как много положительных функций в её организме выполнял гормон прогестерон. Ведь когда заболеваний нет, все естественные ситуации, меняющие женское тело (месячные, овуляция, беременность), представляются некоторым людям будничной данностью.
Обычно тревоги и надежды, связанные с прогестероном, возникают у девушек, которых мучают сильные недомогания перед менструациями. Опасен дефицит этого вещества и дамам, желающим зачать и благополучно выносить малыша. Перед тем, как назначить своей пациентке гестагены, гинеколог объясняет ей, какие задачи природа возложила на прогестерон.
Каждый месяц в организме здоровой дамы происходят такие изменения:
- В яичниках формируется фолликул.
- Первый день месячных «открывает» эстрогенную фазу. Длится она до овуляции.
- Следующая фаза носит название прогестероновой (её длительность составляет пятнадцать – шестнадцать дней).
- В яичниках, на месте, которое освободила созревшая яйцеклетка, появляется жёлтое тело. Это образование по виду напоминает мешочек с жёлтым соком. В таком «коконе» вырабатываются гормоны, которые будут оберегать от негативных факторов зародившуюся жизнь (поддерживать беременность). Самый важный из гормонов – прогестерон.
Если прогестерона вырабатывается слишком мало, промежутки между менструациями могут увеличиться, а дискомфорт и боли перед месячными могут усилиться. Заметив нежелательные изменения в самочувствии, вам стоит посетить доктора. Возможно для улучшения ситуации «по-женски» вам понадобятся гестагены – искусственно созданные аналоги прогестерона.
Сценарий повторяется…
Согласно замыслу природы, организм женщины ежемесячно должен быть готов к зачатию. Благоприятные условия для беременности создаёт прогестерон.
Напомним какие функции выполняет гормон:
- Помогает преобразовать внутренний слой матки (эндометрий) таким образом, чтобы оплодотворённая яйцеклетка могла беспрепятственно развиваться.
- Укрепляет мышцы матки.
- Влияет на консистенцию слизи, которая находится в матке. Под воздействием прогестерона слизь становится густой и формирует специальную «пробку». Задача пробки – защитить нежный орган и то, что в нём находится, от неблагоприятных воздействий извне.
- Уменьшает сократительную активность маточных труб.
- Готовит молочные железы к продуцированию молока.
- Блокирует повышенные «сигналы тревоги» женского организма, которые могут навредить плоду.
Кроме всего вышеперечисленного, прогестерон корректирует обменные процессы в организме дамы. Опишем как это происходит:
- Интенсивность белкового синтеза снижается.
- Уровень сахара и жирных кислот в крови беременной женщины повышается.
- Организм стремительно накапливает полезные для будущего ребёнка вещества.
Почему снижается уровень прогестерона?
Недостаток прогестерона в крови пациентки может проявляться по-разному. Одни женщины жалуются, что месячные стали скудными и нерегулярными, а другие приходят в отчаяние из-за безуспешных попыток зачать дитя. Для определения гормонального статуса конкретной дамы гинеколог назначает ей комплекс обследований, в том числе анализ крови с вены. По результатам исследований специалист может судить о характере гормональных «сбоев» в организме больной. Пациентки, у которых была выявлена недостаточность прогестерона в крови, спрашивают, по какой причине она возникла.
Перечислим ситуации, из-за которых выработка прогестерона у женщины может существенно сократиться:
- Воспалительный процесс в матке или яичниках.
- Снижение функции гипофиза.
- Болезни щитовидной железы.
- Непомерные физические нагрузки (спорт, тяжёлая работа).
- Длительный приём противозачаточных таблеток.
- Беременность, наступившая после ЭКО.
- Слишком жёсткая диета.
Когда женщину выручают гестагены?
Если женское тело претерпевает нежелательные изменения из-за гормональной недостаточности, единственный способ исправить ситуацию – предложить организму заменитель прогестерона. И такие заменители существуют. Это гестагены. Гинекологи знают немало случаев, когда нормализовать состояние пациентки могут только гестагены.
Перечислим ситуации:
- Редкие месячные.
- Сильно выраженный предменструальный синдром.
- Невозможность забеременеть.
- Фиброзно-кистозная мастопатия.
- Подготовка организма женщины к процедуре экстракорпорального оплодотворения.
- Менопауза, осложнённая существенными недомоганиями (головокружениями, «перепадами» давления, лихорадкой).
- Доброкачественное новообразование в матке (миома).
«Коктейль» гормонов – для гармонии
Как уже было сказано, выкидыши у пациенток случаются из-за дефицита прогестерона. Лет тридцать назад восполнить недостаток «судьбоносного» вещества было почти нереально. Хотя медицина начала использовать гестагены ещё в начале 1970 годов, их влияние на организм пациенток было неоднозначным. Поэтому назвать первые аналоги прогестерона эффективными – сложно. Среди побочных проявлений «старых» гестагенов – тяжелые состояния беременной, пороки развития плода.
Современные препараты созданы с учётом всех слабостей, нужд и особенностей женского организма. Если вам назначили гестагены, не стоит опасаться, что эти медикаменты изменят организм нежелательным образом.
Выработка прогестерона в женском организме тесно связана с продуцированием другого важного вещества – эстрогена. Если половые железы пациентки не создают этих гормонов, негативные изменения могут затронуть не только менструальный цикл женщины, но и внешний вид её груди, состояние кожи. Задача гинеколога – подобрать пациентке «правильный» препарат с эстрогенами и гестагенами.
Известно много случаев, когда эстрогены и гестагены помогали дамам избавиться от бесплодия, мягко стимулировали родовую деятельность при переношенной беременности. Комбинированные медикаменты часто назначаются дамам, у которых тяжело протекает климакс. Гормональные препараты устраняют такие удручающие состояния у зрелых пациенток, как гипертония, приливы, остеопороз. Тип медикамента и необходимую его дозу женщинам назначает доктор.
Таблетки или уколы?
Люди, далёкие от медицинских знаний, нередко интересуются, в какой форме дамам назначают гестагены – в таблетках или в ампулах.
Если пациентка беременна, и врач видит у неё угрозу выкидыша, он посоветует женщине специальные уколы. В форме таблеток гестаген не будет эффективен. Всё дело в том, что натуральные гестагены быстро расщепляются в печени. Воздействовать на организм беременной можно лишь с помощью уколов.
Дамам, желающим победить бесплодие, доктора иногда назначают гестагены синтетической природы (в таблетках). Причём, препараты, которые будет принимать женщина, созданы для контрацепции. «Зачем же пить противозачаточные таблетки, если проблемы с зачатием уже есть?» – спросите вы. Всё не так просто. В некоторых случаях оральные контрацептивы на гормональной основе помогают стабилизировать функции яичников. После отмены таблеток шансы женщины зачать дитя возрастают.
Новая «стратегия» контрацепции…
К помощи гестагенов медицина прибегает не только тогда, когда возникает необходимость сохранить плод. Применение веществ может предупредить нежелательную беременность. Качественные синтетические гестагены являются основным компонентом противозачаточных таблеток. Задача препаратов – блокировать овуляцию и сделать невозможным зачатие.
Схема приёма таблеток сложная. Если вы не сможете ежедневно принимать таблетки с гестагенами и будете делать паузы, эффективность противозачаточного средства снизится.
Забывчивым особам и тем дамам, которые часто уезжают в командировки, доктор может посоветовать уколы гестагена. Первую инъекцию женщине делают раз в шестьдесят дней. Четыре следующих укола пациентка колет с такой же частотой. Потом схема приёма препарата меняется: инъекцию вводят не чаще, чем раз в три месяца.
О чём следует задуматься молодым девушкам…
Стоит отметить, что эффективность инъекций с гестагенами высокая. Но такие препараты «щедры» на побочные эффекты. У некоторых пациенток после укола гестагена внезапно начинались кровотечения. Причём, с менструацией они не имели ничего общего. Цветущие девушки, решившие прибегнуть к этому методу контрацепции, отмечали, что аппетит после уколов у них заметно усиливался. Продолжением такой ситуации становился лишний вес.
Уколы, содержащие гестагены, не подойдут женщинам, которые в недалёком будущем планируют родить малыша. Поэтому, соглашаясь на описанный вариант контрацепции, подготовьте себя к тому, что забеременеть можно будет не ранее, чем через полтора-два года после отмены препарата. Организм не сразу сможет восстановить способность к овуляции (срабатывает накопительный эффект гестагенов). Гинекологи обычно советуют инъекции с гормонами взрослым дамам, у которых уже есть дети. Молодым барышням желательно воздержаться от таких жёстких мер контрацепции.
Как действует гестаген под кожей?
В качестве контрацепции хорошо зарекомендовали себя не только уколы и таблетки, но и гормональные имплантаты. Эти имплантаты по размерам не превышают спичку. Такая «чудо-палочка» вводится под кожу плеча девушке, которая хочет избежать беременности. Процедура длится шестьдесят секунд. При вживлении имплантата специалисты используют местный наркоз.
Срок действия имплантата с гестагеном – три года. По истечении времени «спичка» удаляется из-под кожи пациентки, и репродуктивные возможности дамы возрождаются. Гормоносодержащие имплантаты редко приносят женщинам лишний вес и кровотечения. Но у некоторых пациенток, вжививших «чудо-палочку» под кожу, наблюдаются головные боли, угревая сыпь, редкие менструации. У женщины может появиться уплотнение в молочной железе.
После того, как подкожный контрацептив будет ликвидирован, нежелательные состояния исчезнут. Гестагены из имплантатов не «копятся» в организме, поэтому проблем с зачатием у женщин не возникает.
Все гестагены""являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические заменители.
П р о г е с т е р о и (Progesteronum) влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (Oxyprogesteroni caproas). Его действие развивается медленно и продолжается до 7-14 дней.
Гестагены применяют при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструального цикла. Широко используют в качестве контрацептивных средств.
Созданы антагонисты гестагенных гормонов - антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Один из таких препаратов - стероидное производное м и ф е п р и -стон (Mifepristone). Он активно связывается с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.). В медицинской практике используют в основном способность мифепристона вызывать аборт.
Противозачаточные (контрацептивные) средства для приема внутрь и имплантации
Эта группа препаратов применяется не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для планирования беременности в зависимости от состояния здоровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся детей и т. д.
Высокую активность и относительно малую выраженность побочных эффектов имеют:
1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;
2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.
Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (м и к р о г и н о н - Microgynon, риге-в и д о н - Rigevidon и др.), а также двух- и трехфазные препараты,
"" От лат. gesto - нести (имеется в виду сохранение беременности).
в которых содержание эстрогенов и гестагенов различно. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают те колебания их концентраций в крови, которые наблюдаются в течение обычного менструального цикла. Это позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин (Anteovin), а к трехфазным - т р и к в и -л ар (Triquilar), т р из и с т о н (Trisiston) и др.
Эстроген-гестагенные препараты подавляют овуляцию в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеини-зирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие изменения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.
Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается.
Противозачаточные средства второй группы содержат только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин (Conti-nuin), микролют (Microlut) и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, затрудняя проникновение сперматозоидов. Показано также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Контрацептивная эффективность препаратов этой группы несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гес-тагенных препаратов.
Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес. после прекращения приема гестагенных контрацептивов.
Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов 17 , которые применяют в первые 24-48 ч после
17 Их надо использовать точно в соответствии с инструкцией (обычно до 4 раз в месяц). В противном случае можно вызвать серьезный гормональный дисбаланс.
полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы) , например постинор (Postinor).
Проводятся поиски контрацептивных средств для мужчин. Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Один из таких препаратов получен из хлопкового масла (г о с -с и п о л). Однако частота побочных эффектов при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие.
19.7.2. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены) 18 и антиандрогенные средства
В мужских половых железах интерстициальные клетки Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывают гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигид-ротестостерон, который и обладает наибольшим сродством к внутриклеточным андрогенным рецепторам.
Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое 19 действие). Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лю-теинизирующим) гормоном передней доли гипофиза.
В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат (Testosteroni propionas) и тестэнат (Testoenatum), получаемые синтетическим путем. Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью.
Синтетический андроген мети л тестостерон (Methylte-stosteronum) по биологическому действию аналогичен тестостерону, по в несколько раз уступает ему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь.
Препараты с андрогенной активностью применяют при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии), а также у женщин (до 60 лет) при раке молочной желе-
18 От греч. andro.% - мужчина, genos -род. ......
""■" От греч. anabole -подъем. ...
Фармакология с общей рецептурой
Зы и яичников, при дисменорее, при климактерических расстройствах.
В качестве антагонистов андрогепов наибольшее внимание привлекли две группы веществ:
1. Блокаторы андрогенныхрецепторов (цинротерона ацетат, флута-мид).
2. Ингибиторы фермента 5а-редуктазы (финастерид).
Цинротерона ацетат (Cyproterone acetate) является производным прогестерона. Блокируя периферические андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостеро-ну), подавляет сперматогенез. После прекращения введения препарата сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, снижает половое влечение и может вызвать импотенцию.
Цинротерона ацетат применяют при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, при гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.
Об антиандрогешюм препарате нестероидной структуры ф л у -т а м и д е (Flutamide) см. в гл. 31.
Одним из ингибиторов фермента 5а-редуктазы является финастерид (Finasteride). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон. Имеются данные о том, что при гиперплазии предстательной железы в ней увеличивается содержание дигидротестостерона. Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в предстательной железе, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение - лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры предстательной железы и примерно у "/ 3 пациентов улучшает процесс мочеиспускания. На половую потенцию и либидо не влияет.
Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т. е. обладают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом повышается. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых
Часть 3 Частная фармакология Глава 19
желез лимитирует их андрогенная активность. В связи с этим были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной активности. По химическому строению они являются стероидными соединениями. Основное биологическое действие и структура этих соединений послужили поводом назвать их анаболическими стероидами.
В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (Phenobolinum) и ретаболил (Retabolil).
Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении повышается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Эти вещества благоприятно влияют на процессы регенерации.
Анаболические стероиды используют при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например, при переломах костей).
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ «ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
(отметить правильные ответы)
I. Препараты передней доли гипофиза".
I. Окситоцин. 2. Соматотропин. 3. Тиротропин. 4. Вазопрессин.
5. Кортикотропин.
II. Препараты задней доли гипофиза:
1. Окситоцин. 2. Соматотропин. 3. Тиротропин. 4. Вазопрессин. 5. Кортикотропин.
III. Основные эффекты вазопрессина:
1. Увеличение диуреза. 2. Уменьшение диуреза. 3. Сужение кровеносных сосудов. 4. Расширение кровеносных сосудов.
IV. Гормон эпифиза:
1. Окситоцин. 2. Инсулин. 3. Мелатонин. 4. Тироксин. 5. Гидрокортизон. 6. Трийодтиронин.
V. Гормоны щитовидной железы: "
1. Окситоцин. 2. Инсулин. 3. Мелатонин. 4. Тироксин. 5. Гидро
кортизон. 6. Трийодтиронин.
Фармакология с общей рецептурой
VI. Противодиабетические препараты, эффективные при приеме
внутрь:
1. Бутамид. 2. Инсулин. 3. Глибенкламид. 4. Метформин.
VII. Нарушает всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте:
1. Инсулин. 2. Бутамид. 3. Акарбоза. 4. Глибенкламид.
VIII. В медицинской практике используют следующие виды действия
глюкокортикоидов:
1. Противовоспалительное. 2. Противоаллергическое. 3. Катабо-лическое. 4. Иммунодепрессивное.
IX. Глюкокортикоиды для местного применения (не оказывающие ре-
зорбтивного действия):
1. Гидрокортизон. 2. Флуметазон. 3. Преднизолон. 4. Беклометазон.
X. Эстрогенные препараты:
XI. Антагонисты эстрогенных гормонов:
1. Тамоксифена цитрат. 2. Мифеиристон. 3. Ципротерона ацетат.
XII. Гестагенные препараты:
1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестостерон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.
XIII. Андрогенные препараты:
1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестостерон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.
XTV. Антагонисты андрогенных гормонов:
1. Тамоксифена цитрат. 2. Мифепристон. 3. Ципротерона ацетат.
XV. Анаболические стероиды:
1. Эстрон. 2. Феноболин. 3. Прогестерон. 4. Ретаболил. t
Правильные ответы
I (2, 3, 5). II (1, 4). III (2, 3). IV (3). V (4, 6). VI (1, 3, 4). VII (3). VIII (1, 2, 4). IX (2, 4). X (1, 3, 4). XI (1). XII (2, 6). XIII (5, 7). XTV (3). XV (2,4).
Глава 2 О
ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью.
Большинство витаминов в организме не синтезируется. Их источником обычно служит нища. В тканях организма синтезируется лишь витамин D 3 (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуется микроорганизмами в толстой кишке. При определенных условиях может развиваться более или менее выраженная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитаминоз). Наиболее часто причиной недостаточности становится низкое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции желудочно-кишечного тракта могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гиповитаминоз возникает в результате повышенной потребности организма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксикозе, лихорадке).
Восполнить недостаток витаминов можно увеличением в рационе содержания овощей, фруктов, продуктов животного происхождения. Это несомненно самый удобный и простой путь устранения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комплекс витаминов. Однако количество витаминов при этом трудно определить. Использование витаминов в пище малоэффективно, если нарушено их всасывание.
Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью.
Фармакология с общей рецептурой
Они удобны во многих отношениях. Прежде всего, их получение не зависит от # времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать и вводить парентерально, если прием внутрь не дает необходимого эффекта. Следует, однако, учитывать возможность гипервитаминоза - отравления витаминными препаратами (особенно жирорастворимыми).
Препараты витаминов подразделяют на две группы 1 (табл. 20.1 и 20.2):
1) препараты водорастворимых витаминов;
2) препараты жирорастворимых витаминов.
Таблица 20.1. Водорастворимые витамины
| ", Буквенное■ обозначение |
| Название и синонимы |
Примерная
| Лекарственные препараты |
Суточная
Потребность
Взрослых, мг
| В. | Тиамин (антиневритический витамин) | 1,2 | Тиамина бромид, тиамина хлорид |
| в 2 | Рибофлавин (стимулятор роста) | 1,3 | Рибофлавин |
| рр | Кислота никотиновая, никотинамид (противопеллагрический витамин, витамин В,) | 16,0 | Кислота никотиновая, никотинамид |
| в 5 | Кислота пантотеновая | 5,0 | Кальция пантотенат |
| Be | Пиридоксин (адермин) | 1,6 | Пиридоксина гидрохлорид |
| в, | Цианокобаламин (антианемический витамин) | 0,002-0,005 | Цианокобаламин |
| В, | Кислота фолиевая (антианемический витамин) | 0,4 | Кислота фолиевая |
| с | Кислота аскорбиновая (противоцинготный витамин) | 60,0-100,0 | Кислота аскорбиновая |
| р | Биофлавоноиды, витамин проницаемости | 30,0-50,0 | Рутин, кверцетин |
1 Иногда, помимо витаминов, выделяют так называемые витаминонодобные соединения. К ним относят холип, кислоту липоевую, кислоту оро ковую, кислоту пангамовую, инозит, кислоту параамипобензойную, карпитин и витамин U.
Часть 3 Частная фармакология Пшва 20
Классификация гестагенных средств по Schindler A.E., 1999; Goeretzleher G., 2001 с изм.
|
Группа |
Типичные |
Гибридные |
Производные прогестерона (группа прегнана) Произв. 19-норпрогестерона Произв. 17-гидрокси-19-норпрогестерона |
дидрогестерон гидроксипрогестерон медроксипрогестерон мегестрол хломадинон ципротерон демегестон |
промегестон номегестрол |
|
Производные 19-нортестостерона Группа эстрана Группа гонана |
норэтистерон этинодион норгестрел левоноргестрел гестоден дезогестрел норгестимат тиболон |
диеногест |
|
Производные спиронолактона |
дроспиренон |
Прогестерон (Prigesterone , Akrolutin ).
Биосинтез и регуляция секреции прогестерона. Основным стимулятором синтеза и секреции прогестерона является ЛГ гипофиза. В первую половину менструального цикла, когда уровень ЛГ невысок, практически весь образующийся прогестерон подвергается конверсии в андрогены и далее в эстрадиол. Сигналом к началу активного синтеза прогестерона служит выброс ЛГ во время овуляции. Высокие концентрации ЛГ вызывают инактивацию ароматазы и 17-гидроксистероид дегидрогеназы клеток бывшего фолликула и поэтому в желтом теле (которое образовалось на месте фолликула после овуляции) синтез стероидов прекращается на этапе образования прогестерона из прегненолона.
Если беременность не наступает, то после угасания желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. В случае беременности функцию синтеза прогестерона берет на себя плацента.
Прогестерон, который секретируется в кровь, активирует рецепторы гипофиза и по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез и секрецию ЛГ.
В организме мужчины основным источником прогестерона являются яички и надпочечники.
Механизм действия: Прогестерон проникает через мембрану клеток-мишеней и активирует прогестероновые рецепторы (PR), которые расположены в цитоплазме. После активации прогестероновые рецепторы объединяются в пары Pgs-PR/PR-Pgs, и получившийся комплекс поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК.
Выделяют 2 группы прогестиновых рецепторов: PR-A и PR-B.
Основная роль PR-A рецепторов заключается в торможении транскрипции генов синтеза рецепторов для других стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Активация этого типа рецепторов приводит к уменьшению в тканях содержания рецепторов для этих гормонов.
PR-B рецепторы после активации и связывания с ДНК присоединяют белки коактиваторы SRC-1, NcoA-1 и NcoA-2, которые подобно коактиваторам эстрогеновых рецепторов ацетилируют гистоновые белки и вызывают раскручивание ДНК с нуклеосом, подготавливаяя ее к транскрипции генов.
Физиологические и фармакологические эффекты прогестерона.
А. Влияние на органы репродуктивной системы и молочные железы.
Выделяющийся в лютеиновую фазу менструального цикла прогестерон тормозит пролиферацию эндометрия в ответ на эстрогены (уменьшается количество эстрогеновых рецепторов) и вызывает его секреторную трансформацию. Секреторная трансформация заключается в увеличении числа желез и слизистых клеток в эндометрии, накоплении гликогена в эпителиальных клетках. В итоге, эндометрий подготавливается к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Прогестерон понижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландинам, обеспечивая покой матки, необходимый для вынашивания беременности.
Прогестерон изменяет секрецию шеечной слизи в матке, делает эту слизь более вязкой и богатой гликогеном. Это приводит к снижению способности сперматозоидов проникать через шейку матки в ее полость и вероятность оплодотворения яйцеклетки понижается.
Прогестерон стимулирует деление и дифференцировку клеток молочных желез, способствует развитию альвеол и долек железы, росту сосудов. Т.о. прогестерон подготавливает железу к лактации.
Прогестерон активирует рецепторы гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи подавляет ритмическую секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов. В итоге, нарушается созревание новой яйцеклетки и ее овуляция до завершения очередного менструального цикла или беременности.
В. Влияние на ЦНС.
Прогестерон повышает температуру тела на 0,6-1,0С. Полагают, что это связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.
Прогестерон активирует дыхательный центр и повышает его чувствительность к уровню СО 2 . В итоге, возрастает вентиляция и парциальное давление СО 2 в артериальной и венозной крови снижается.
Прогестерон оказывает на ЦНС гипногенное и общеуспокаивающее воздействие. Он несколько понижает настроение и может вызвать депрессию.
С. Метаболические эффекты прогестерона. Эта группа эффектов представлена в таблице 2.
Таблица 2. Метаболические эффекты прогестерона.
|
Мишень |
Вызываемый эффект |
|
Обмен липидов |
Повышение активности липопротеинлипазы и депонирование жира. Усиление кетогенеза. Увеличение уровня триглицеридов в крови. |
|
Обмен углеводов |
Усиление базальной секреции инсулина и депонирования глюкозы в печени. |
|
минеральных |
Конкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы и, блокируя их, снижает реасорбцию Na + , увеличивает выведение воды и Na + , снижает выведение К + . |
|
Стероидные |
Посредством активации PR-A прогестиновых рецепторов тормозит синтез рецепторов для эстрогенов и андрогенов. Уменьшение числа этих рецепторов обеспечивает слабое антиэстрогенное и антиандрогенное действие прогестерона. |
Фармакокинетика. Прогестерон хорошо всасывается при любом пути введения. Однако, при пероральном введении он практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому практически не оказывает своего действия. Поэтому прогестерон применяют только парентерально (как правило, внутримышечно).
В крови прогестерон на 70-90% связан с белками крови, но, несмотря на это, чрезвычайно быстро подвергается элиминации (период полуэлиминации всего 5 минут). В процессе метаболизма образуется неактивный прегнандиол и несколько 20-гидроксипроизводных прогестерона, которые обладают приблизительно 1/5 исходной биологической активности прогестерона. Экскреция прогестерона осуществляется главным образом почками.
Показания для применения чистого прогестерона и прогестинов:
Дисфункциональные маточные кровотечения, связанные с недостаточностью лютеиновой фазы. Проявляются периодически возникающими нерегулярными кровотечениями в связи со сниженной выработкой прогестерона во вторую фазу цикла. Прогестерон применяют внутримышечно по 5-15 мг/сут или интравагинально по 200-300 мг/сут начиная с 17 дня цикла в течение 10 дней.
Привычный выкидыш (невынашивание беременности). Прогестерон применяют по 10-25 мг внутримышечно или 100-200 мг интравагинально 2 раза в день до 12 недели беременности.
Предменструальный синдром (нейро-вегето-эндокринные нарушения, которые возникают у женщины в дни, предшествующие менструации) и дисменорея (нерегулярные менструации). Прогестерон применяют по 5-10 мг/сут внутримышечно в течение 6-8 дней. Введение начинают за 6 дней до предполагаемой менструации.
Диффузная мастопатия и мастодиния – используют только местно в виде геля, который наносят на кожу молочной железы 2 раза в день.
Прибавка в весе.
Acne, себорея, гирсутизм – данная группа эффектов связана с андрогенными свойствами самого прогестерона.
Депрессия, сонливость.
Изменения либидо, кровотечения «прорыва» – обильные ациклические кровотечения возникающие чаще после отмены препарата.
Артериальная гипертензия и прогрессирование атеросклероза.
Редко возможно появление тошноты и рвоты.
ФВ: раствор масляный 1 и 2,5% в ампулах по 1 мл; гель 1%-80,0; капсулы вагинальные по 0,1.
Группа прегнана.
О
ксипрогестерона
капронат (Hydroxyprogesterone
caproate
,
Primolut
-
Depot
,
17-
OPC
).
Представляет собой 17-конъюгированный
эфир прогестерона. За счет конъюгации
элиминация прогестерона протекает
крайне медленно и его эффект после
однократного введения сохраняется от
8 до 14 дней. Однако при этом и развитие
эффекта начинается также достаточно
поздно, поэтому 17-ОПК не подходит для
проведения лечения при состояниях,
которые требуют быстрого проявления
гестагенного эффекта (дисфункциональные
маточные кровотечения, предменструальный
синдром).
В целом по биологическим свойствам оксипрогестерон идентичен прогестерону.
Применение и режим дозирования: Применяют, главным образом, для лечения невынашивания беременности по 125-250 мг 1 раз в неделю до 12 недели беременности включительно.
ФВ: раствор масляный 12,5 и 25% в ампулах по 1 мл.
Ц
ипротерона
ацетат
(Cyproterone acetas, Androcur).
Относится
к производным 17-гидроксипрогестерона,
но обладает рядом отличительных
особенностей:
Ципротерон оказывает гестагенный эффект в сочетании с выраженным антиэстрогенным и антиандрогенным эффектом. Полагают, что антиэстрогенное действие ципротерона связано с его способностью угнетать синтез эстрогеновых рецепторов в тканях мишенях (за счет активации PR-A типа гестагеновых рецепторов). Антиандрогенный эффект ципротерона объясняют следующими двумя механизмами: с одной стороны, ципротерон, активируя PR-A рецепторы, тормозит синтез андрогеновых рецепторов в тканях-мишенях; с другой стороны, ципротерон конкурирует с андрогенами за связывание с рецепторами и, оккупируя их, не позволяет андрогенам активировать рецептор.
Ципротерон активирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза, подавляя по механизму отрицательной обратной связи выделение гонадолиберина, ФСГ и ЛГ. В итоге, снижается синтез собственных половых гормонов в организме.
Ципротерон оказывает более выраженное влияние на липидный обмен, чем другие производные прегнана. Он снижает уровень холестерина в антиатерогенных фракциях ЛПВП и увеличивает уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Для снижения полового влечения у мужчин с социально неприемлемыми формами поведения. Поскольку ципротерон оказывает антиандрогенный эффект, он значительно ослабляет либидо у мужчин. Используют депо-препараты (масляные растворы) по 300-600 мг каждые 10-14 дней внутримышечно.
Для лечения рака предстательной железы. Клетки опухоли при этом раке несут много андрогеновых рецепторов и мужские половые гормоны выступают для нее в роли ростовых факторов, вызывая быстрый рост и диссеминацию опухоли. Ципротерон блокирует андрогеновые рецепторы и рост опухоли замедляется. Назначают внутрь по 200-300 мг/сут в 1-3 приема или внутримышечно по 300 мг каждые 7-14 дней.
Для лечения явлений андрогенизации у женщин (избыток андрогенов в организме женщины проявляется появлением acne, себореи, гирсутизма, мутацией голоса и т.п.). Принимают внутрь по 10-100 мг/сут с 1 по 10 дни менструального цикла.
Ципротерон в качестве гестагенного компонента входит в состав комбинированных оральных контрацептивов.
ФВ: таблетки по 10 и 50 мг; раствор в масле 10% ампулы по 3 мл.
Производные 19-нортестостерона эстранового ряда.
Н
орэтистерон
(Norethisterone, Norkolut, Primolut-Nor).
Производное
19-нортестостерона эстранового ряда,
занимает по своим свойствам промежуточное
положение между прогестинами и
андрогенами, сочетая свойства как тех,
так и других.
Особенности действия:
Оказывает высочайший гестагенный эффект. Кроме того, активирует эстрогеновые и андрогеновые рецепторы. Андрогенный эффект норэтистерона приводит к повышению либидо у женщин, снижает астенизацию, но в то же время усиливает негативное влияние лекарства на метаболизм липидов и углеводов.
Даже в минимальных дозах норэтистерон активирует прогестиновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выработку гонадолиберинов и гонадотропинов в циклическом режиме. В итоге, нарушается синтез собственных половых гормонов и подавляется овуляция (для которой необходима именно циклическая секреция гонадотропинов).
Поскольку на фоне введения норэтистерона подавляется продукция собственных эстрогенов и гестагенов, пролиферативные процессы в эндометрии прекращаются и происходит его инволюция. Сам норэтистерон не способен вызвать секреторную трансформацию эндометрия, поскольку доза норэтистерона, которая подавляет синтез гормонов и овуляцию, в 100 раз меньше дозы, необходимой для трансформации эндометрия.
Оказывает резко выраженное влияние на метаболизм липидов: снижает уровни холестерина ЛПВП и увеличивает количество холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Особенности фармакокинетики. Норэтистерон, как и все другие 19-нортестостероновые производные, имеет высокую биодоступность, поскольку подвергается эффекту первого прохождения через печень лишь в незначительной мере. Норэтистерон имеет короткий период полуэлиминации (t ½ =3-10 ч), экскретируется на 70% почками и на 30% кишечником. Связанная фракция норэтистерона составляет 96,3% (из них 35,5% связано с секс-глобулином). Биологически активная свободная фракция составляет всего 3,7%.
Показания и режимы дозирования:
Предменструальный синдром: назначают внутрь по 5 мг с 16-го дня цикла в течение 10 дней (в тяжелых случаях с 6-го дня цикла в течение 20 дней).
Лечение дисфункциональных маточных кровотечений: внутрь по 5-10 мг на протяжении 6-12 сут.
Лечение эндометриоза (состояния, при котором происходит неконтролируемое разрастание эндометриоидной ткани в матке и других органах): внутрь по 5-10 мг/сут с 5 по 25 дни цикла в течение 6 месяцев.
С целью предупреждения беременности норэтистерон включают в состав гормональных контрацептивов.
ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.
Производные 19-нортестостерона гонанового ряда.
Левоноргестрел (Levonorgestrel, Microlut). В целом по своим совйствам напоминает норэтистерон, отличаясь от последнего лишь по нескольким параметрам:
Применяется левоноргестрел в основном для контрацепции и более подробно его препараты и схемы дозирования будут обсуждены ниже.
Д
иеногест
(Dienogest
).
Относится к атипичным (гибридным)
производным гонана, поскольку сочетает
в себе свойства одновременно производных
гонанового и прегнанового рядов:
Подобно производным гонановго ряда диеногест оказывает мощнейшее гестагенное действие.
Подобно производным прегнанового ряда он оказывает антиандрогенный эффект, который, однако, имеет ряд принципиальных отличий:
Диеногест активирует рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выделение гонадолиберина и гонадотропинов. Снижение уровня ФСГ и ЛГ уменьшает синтез андрогенов в яичниках и надпочечниках.
Диеногест увеличивает синтез секс-глобулина, но при этом сам с ним не связывается (91% диеногеста связан с альбумином и 9% свободны). Свободный секс-глобулин связывает циркулирующие в крови андрогены, уменьшая долю свободной, биологически активной их фракции.
Диеногест блокирует фермент 5-редуктазу, который обеспечивает конвертацию малоактивных андрогенов в высокоактивные.
Диеногест активирует PR-А прогестиновые рецепторы и это вызывает торможение синтеза андрогеновых рецепторов в тканях мишенях.
Диеногест связывается со свободными андрогеновыми рецепторами и не позволяет андрогенам активировать их.
Диеногест не оказывает никакого влияния на эстрогеновые рецепторы в отличие от прогестинов прегнанового и гонанового ряда.
Диеногест не влияет на метаболизм липидов и не изменяет соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций.
Диеногест оказывает благотворное влияние на ЦНС: улучшает сон, память, устраняет депрессию.
В отличие от всех остальных гестагенов диеногест метаболизируется без участия цитохромов Р 450 . Поэтому применение на его фоне других лекарств (которые изменяют активность цитохромов) не влияет на реализацию эффекта диеногеста.
Показания для применения и режимы дозирования:
Лечение эндометриоза: внутрь по 1 мг 2 раза в день в течение 60 дней.
В составе средств для заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, контрацептивных препаратов.
Таблица 3. Сравнительная характеристика прогестинов.
|
Препарат |
Влияние на рецепторы |
Доза (мг/сут) |
||||||
|
трансформ. эндометрия |
подавл. овуляции |
|||||||
|
Прогестерон 17-ОПК Ципротерон | ||||||||
|
Норэтистерон Левоноргестрел Диеногест |
Ë / ▬ | |||||||
|
Дроспиренон | ||||||||
Примечание: « + » – стимулирующий эффект, « - »– блокирующий эффект, « 0 » – отсутствие эффекта, « » – повышение уровня, « » – снижение уровня
В здоровом женском организме все как в сложном механизме: взаимосвязана каждая деталь, и когда что-то выходит из строя, происходит сбой всей системы. Тоже происходи при нарушении гормонального фона. Это возможно при наступлении месячных, беременности, климакса. Например: при недостатке гормона гестагена или прогестина, возникают проблемы с зачатием, а так же с вынашиванием ребенка. Так что это такое, гормон гестоген, и за что он отвечает в организме женщины, попробуем разобраться.
Влияние на организм
Гестагены – это гормоны, вырабатываемые при помощи желтого тела яичника, и корой надпочечника. Многие женщины не знают, какое положительное воздействие имеет на ее организм гормон прогестерон, гормон гестаген регулирует половой цикл женского организма.
За что отвечает гормон гестаген:
- подготавливает к имплантации для оплодотворенной клетки, внутренний слой матки;
- создает благоприятную среду для оплодотворения;
- влияет на процесс вынашивания ребенка;
- воздействует на слизистую в матке, образуя пробку;
- способствует развития плода, подготавливает молочные железы к лактации;
- влияет на обменные процессы;
- отвечает за половое развитие у подростков.
Нехватка гормона гестагена возникает при наличии таких процессов:
- воспалении в матке;
- при заболевании щитовидной железы;
- после длительного применения оральных контрацептивов;
- во время соблюдения жесткой диеты;
- усиленное занятие спортом, тяжёлый труд.
Если в организме женщины появляются симптомы нехватки гормонов прогестерона, врач выписывает гистогенные препараты.
Препараты
Гормональные препараты используются при бесплодии, при угрозе срыва беременности, маточных кровотечений, не имеющих отношения к месячным, климаксе, при аменорее. Гормон гестаген имеет способность блокировать процесс овуляции, поэтому он включён в состав многих контрацептивов.
Гестагенные препараты выпускаются в таблетках и уколах. Лекарственные препараты в уколах действуют эффективнее, особенно при угрозе выкидыша.
При нехватке натуральных гормонов гестагенов, их заменяют на синтетические - гестагенные препараты.
Список гестагенных препаратов:
- Норэтистерон;
- Прегнин;
- Карпонат;
- Аллилэстерол;
- Оксипрогестерон;
- Гестанген.
При лечении бесплодия, назначают препарат в таблетках. Хотя гормон гестаген и входит в состав контрацептивов, при таком симптоме гормональные контрацептивы орального применения нормализуют действия яичников. После применения гистогенных препаратов, возможность зачать ребенка вырастает в разы.
Уколы
Синтетические препараты гестагены применяют при проблемах вынашивания плода, лечения бесплодия и контрацепции, так как синтетик состоит в основе противозачаточных препаратов. При их свойствах блокируются процессы овуляции, что делает невозможным оплодотворение.
Контрацептивы применяются несколькими способами: в виде таблеток и уколов.
У кого есть риск применять таблетки не регулярно, рекомендуется делать уколы. Делается укол, через шестьдесят дней делается второй, следующие четыре укола колется с такой же периодичностью. После раз в три месяца.
Надо знать. Данная контрацепция не приемлема для женщин, желающих забеременеть в ближайшем будущем.
После прохождения полного курса, забеременеть рекомендуется спустя два года, минимум через полтора. Контрацепция такого характера не рекомендуется молодым нерожавшим девушкам.
Побочные эффекты
Гестагенные контрацепции вводятся не только орально или в виде инъекций, но и как имплантат. Имплантат не больше спички. Он внедряется в плечо женщины, желающая предотвратить беременность. Операция длиться минуту, палочка вводится под наркозом.
Необходимо обратить внимание, препарат может вызывать побочный эффект:
- могут начаться кровотечения;
- тошнота;
- появление лишнего веса;
- повышенное артериальное давление;
- наблюдается отёчность.
Противопоказания - в период грудного кормления.
Гормональный имплантат. Гестагенный имплантаты вводится на три года. Спустя три года имплантат удаляется, и женщина по желанию может запланировать и родить ребенка.
Гормональный имплантат не вызывает прибавление в весе, но могут появляться головные боли, угревые высыпания, задержки менструации уплотнение в груди. После удаления контрацептива, побочные реакции исчезнут. При данном методе гормоны гестагена не накапливаются в организме женщины, вследствие этого проблем с беременностью быть не должно.
Контрацептивы
Эстроген-гестагенные препараты предназначаются для приведения в норму менструального цикла, при нехватке женских половых гормонов, как контрацептивные препараты, назначают после операций по гинекологии, абортов.
Эстроген-гестагенные препараты являются оральными контрацептивами ок. В состав таблеток входят эстроген и прогестан. Характеризуются наименьшим показателем побочных эффектов, при приеме препарата не увеличивается вес, не сказывается отрицательно на сердечно-сосудистую систему, не влияет на менструальный цикл.
Правильное применение контрацепции, гарантируя 100% результат.Качественнее такой процедуры является стерилизация.
Противопоказания. При различных новообразованиях, мастопатии, склонности к кровотечениям. Гормональные контрацептивы делятся на комбинированные, содержащие эстроген и прогестан, и мини-пили, содержащие прогестаген.
Влияние «чистых» гестагенов
Во время грудного кормления во избежание нежелательной беременности, запрещено.принимать комбинированные противозачаточные таблетки, а также с высокими отрицательными показателями КОК. В таком случае назначают чистые гестогеные пероральные контрацептивы. В состав входят только стероидные гормоны. Они мене эффективны чем КОК, но подходят для кормящих мам.
Чистые гестагены «мини-пили» назначают в таких случаях:
- женщинам во время кормления грудью;
- с отрицательными показателями КОК;
- при заболеваниях и патологиях, недостаточности выделяемого желтого тела;
- частые маточных кровотечениях;
- при эндометриозе,
Назначают ежедневно по 1 таблетки. Принимают препарат 6 - 12 месяцев.
Обратите внимание что побочные эффекты такие же как и КОК, не соблюдение чёткого графика, ежедневного приема.
Гестагенные препараты играют важную роль в мире женщин, как вынашивание ребенка, так и личном здоровье. Нужно внимательно и осторожно относиться к применению различных препаратов в качестве контрацепции и лечении, как говорится без фанатизма и обязательно с консультацией врача.
20138 0
Начало истории изучения гестагенов относится к концу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подавляет овуляцию, а применяться гестагены стали в начале XX в., после того как в 1934 г. был выделен натуральный гестаген — прогестерон. В начале 50-х гг. были получены синтетические гестагены (в 1950 г. - норэтистерон, в 1952 г. - норэтинодрел), после чего гестагены стали активно внедряться в клиническую практику. С 1953 г. их используют для лечения меноррагий, в 1956 г. была предпринята первая попытка использовать норэтинодрел для контрацепции, но революционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК), содержащего эстроген местранол и гестаген норэтинодрел. С 80-х гг. XX в. гестагены становятся неотъемлемой частью ЗГТ, а в 90-е гг. XX в. их пробовали применять для создания средств мужской контрацепции.
Все гестагены можно разделить на натуральные (прогестерон) и синтетические. В настоящее время синтезировано большое количество синтетических гестагенов, что открывает широкие возможности для индивидуального выбора гормонального ЛС для контрацепции или ЗГТ. Это особенно важно потому, что выбор эстрогенов ограничен - это один синтетический эстроген для контрацепции - этинилэстрадиол и один натуральный - 17 Рэстрадиол - для ЗГТ. По химической структуре все синтетические гестагены делятся на 3 группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ), структурно связанные с тестостероном, производные 17-гидроксипрогестерона, структурно связанные с прогестероном, и производные спиролактона (табл. 2.1).
Таблица 2.1. Химическая классификация синтетических гестагенов
Для клинициста химическая классификация гестагенов не имеет практического значения, поскольку гестагены одного класса могут существенно различаться по спектру своих клиникофармакологических эффектов. С клинической точки зрения важно разделение гестагенов на андрогенные и антиандрогенные, метаболически нейтральные и не нейтральные, а также по силе гестагенного эффекта и влиянию на эндометрий (защита от пролиферативного влияния эстрогена).
Механизм действия и фармакологические эффекты
Гестагены относятся к стероидным гормонам. Биологические эффекты обусловлены их взаимодействием со стероидными рецепторами. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана. При связывании гестагенов с мембранными рецепторами происходит изменение функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, а также изменение активности ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Взаимодействие с мембранными рецепторами опосредует негеномные эффекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов.
Проникая внутрь клетки, гестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях - геномные эффекты гестагенов. Развиваются геномные (медленные) эффекты в течение нескольких часов и даже суток.
Существует 5 типов стероидных рецепторов: для эстрогенов, гестагенов, андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминералокортикоидное действие; медроксипрогестерон ацетат (МПА) - с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью; ряд гестагенов связываются с андрогенными рецепторами.
Основные биологические эффекты прогестерона заключаются в следующем:
■ вызывает секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия;
■ участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы по механизму обратной связи;
■ способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи;
■ снижает активность гладкой мускулатуры матки и половых путей;
■ определяет подъем базальной температуры во второй фазе менструального цикла;
■ стимулирует рост молочных желез, подготавливает их к секреции;
■ влияет на обменные процессы в организме женщины (преобладают катаболические эффекты);
■ обладает свойствами антагониста альдостерона;
■ имеет антиэстрогенный эффект.
Фармакокинетика
В таблице 2.2 представлена фармакологическая активность синтетических гестагенов.
Основными фармакологическими эффектами синтетических гестагенов являются следующие:
■ гестагенный эффект - способность вызывать секреторные изменения подготовленного эстрогеном эндометрия и способность подавлять выброс ЛГ, что приводит к блокаде овуляции. По гестагенной активности производные 17-ги-дроксипрогестерона равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-НТ значительно сильнее прогестерона;
■ слабый эстрогенный эффект есть у норэтистерона и тиболона, поскольку при их первичном прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью (способные связываться и активировать эстрогенные рецепторы);
антиэстрогенный эффект отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее выражена у представителей 19-НТ. Это может иметь значение при ЗГТ, поскольку снижает благоприятное действие эстрогенов; андрогенный эффект имеется у производных 19-НТ (за исключением диеногеста). Принято считать, что у наиболее современных 19-НС - дезогестрела, гестодена, норгестимата остаточная андрогенность не имеет клинического значения, особенно если они используются в низких дозах в сочетании с эстрогенами. Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечнососудистую систему при ЗГТ. Клинически благоприятным является лечебное действие таких гестагенов при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.
Таблица 2.2. Фармакологическая активность гестагенов
Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их действие, как правило, неблагоприятное. Они повышают холестерин в атерогенных липопротеидах - липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных - липопротеидах высокой плотности (ЛПВП), кроме того, может повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липидов влияют гестагены, обладающие андрогенной активностью. Клинически значимые изменения липидов могут произойти при применении производных 19-НТ, особенно назначаемых в больших дозах и длительно. Производные 17-гидроксипрогестерона дидрогестерон, а также диеногест и дроспиренон практически не влияют на метаболизм липидов;
■ антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста, дроспиренона и хлормадинона, относительная активность которых составляет соответственно 100, 40, 30 и 15%. Антиандрогенная активность является клинически благоприятным свойством гестагенов, поскольку обеспечивает терапевтический эффект при андрогензависимых состояниях у женщин (акне, себорея, гирсутизм, андрогенная алопеция). Гестагены с антиандрогенным эффектом не препятствуют благоприятному влиянию эстрогенов на липиды крови. Антиандрогенная активность гестагенов обусловлена несколькими механизмами: - блокированием выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов;
Прямым блокированием андрогенных рецепторов;
Ингибированием активности 5а-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон;
В сочетании с этинилэстрадиолом повышением уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствием вытеснения андрогенов из связи с ГСПС;
■ антиминералокортикоидный эффект имеется только у одного прогестагена - дроспиренона. Дроспиренон конкурентно ингибирует альдостероновые рецепторы канальцев почек, блокируя взаимодействие с ними альдостерона. Это препятствует активации системы ренинангиотензин-альдостерон и задержке натрия и воды, вызываемой эстрогеном. В результате уменьшается частота побочных реакций, обусловленных задержкой жидкости: отечность, нагрубание молочных желез, увеличение веса, а также снижается тяжесть предменструального синдрома. Кроме того, антиминералокортикоидный эффект дроспиренона позволяет контролировать артериальное давление (АД), что особенно важно при проведении ЗГТ.
Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Более однородной является группа производных 19-НТ с этинильным радикалом; их общими свойствами являются:
■ высокая биодоступность при приеме внутрь;
■ короткий период полувыведения;
■ выраженное гестагенное влияние на эндометрий;
■ надежное подавление овуляции;
■ хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом.
Все гестагены этой группы, за исключением диеногеста, имеют остаточную андрогенность, которая уменьшается от эстранов к гонанам.
Особыми свойствами среди производных 19-НТ обладает диеногест: он сочетает свойства производных 19-НТ и прогестерона и выделяется в особый класс «гибридных» гестагенов. Благодаря значительной модификации молекулы и отсутствию этинильного радикала он лишен андрогенности и, напротив, обладает антиандрогенным эффектом, благодаря чему метаболически нейтрален. Влияние диеногеста на эндометрий сравнимо с эффектом 19-НС; он обеспечивает надежную защиту эндометрия при ЗГТ. Антигонадотропный эффект диеногеста соспоставим с таковым производных прогестерона, для подавления овуляции требуется доза 2 мг/сут. Диеногест имеет благоприятные фармакокинетические параметры, не оказывает отрицательного влияния на печень.
Группа производных прогестерона очень разнородна по своей химической структуре и эффектам; фактически каждый гестаген уникален по своим характеристикам. Вопреки распространенному мнению, наличие антиандрогенной активности не является общим свойством гестагенов этой группы (табл. 2.2); дидрогестерон не имеет какого-либо эффекта, а медроксипрогестерон обладает слабой андрогенностью. К общим свойствам гестагенов этой группы можно отнести более слабый, чем у производных 19-НТ, гестагенный эффект и вследствие этого необходимость использования более высоких доз как для подавления овуляции, так и для защиты эндометрия при ЗГТ. Преимущества производных прогестерона заключаются в минимальном влиянии на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию с ГСПС и, как следствие, в метаболической нейтральности.
Наиболее благоприятный клинико-фармакологический профиль среди всех гестагенов имеет дроспиренон, который сочетает гестагенную, антиандрогенную и антиминералокортикоидную активность. Дроспиренон обеспечивает надежную контрацепцию и защиту эндометрия; метаболически нейтрален; за счет антиандрогенного эффекта улучшает состояние кожи и волос и благоприятно влияет на липиды крови. Антиминералокортикоидный эффект препятствует задержке натрия и воды, что уменьшает риск развития побочных эффектов, улучшает переносимость и приемлемость препаратов, а также обеспечивает терапевтические преимущества (лечение предменструального синдрома; контроль АД).
Фармакокинетика
Фармакокинетика гестагенов изучена недостаточно, особенно это касается производных прогестерона. Следует иметь в виду, что основные фармакокинетические показатели производных 19-НТ получены при их совместном применении с этинилэстрадиолом. Данные о фармакокинетике гестагенов представлены в таблице 2.3.
Таблица 2.3. Фармакокинетика гестагенов
Таблица 2.3 (Продолжение)
Натуральный прогестерон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому в настоящее время применяется в микронизированной форме. Высокой биодоступностью отличаются производные 19-НС, особенно левоноргестрел, гестоден и диеногест.
Гестагены метаболизируются в печени. Ряд 19-НС по существу являются пролекарствами. Так, линестренол, этинодиола диацетат и норэтинодрел в результате печеночного метаболизма в организме превращаются в норэтистерон, дезогестрел - в активный 3-кето-дезогестрел, а норгестимат частично - в левоноргестрел. У некоторых гестагенов выражен пресистемный метаболизм (норэтистерон, тиболон).
Время достижения максимальной концентрации для большинства 19-НС составляет 1-2 ч, при этом наиболее высокая максимальная концентрация отмечается у диеногеста (23,4 нг/мл), она в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.
Все гестагены имеют высокое сродство к белкам плазмы (в связанном состоянии находится более 90%) (табл. 2.4). Около 20% прогестерона прочно связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином, 79% имеют слабую связь с альбумином и только 0,6% связывается с ГСПГ.
Все производные 19-НС в той или иной мере связываются с ГСПГ, следовательно, могут вытеснять тестостерон из связи с транспортным белком, чем отчасти обусловлена их андрогенная активность. Диеногест не связывается с этим типом глобулинов, не вытесняет тестостерон, что, безусловно, усиливает его антиандрогенные свойства. Обращает на себя внимание высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) по сравнению с другими производными 19-НС. Именно свободная фракция диеногеста фармакологически активна, и именно этот показатель во многом объясняет его высокую активность.
Таблица 2.4. Связь с белками плазмы производных 19-нортестостерона
Гестагены выводятся из организма преимущественно с мочой. Производные 17-гидроксипрогестерона выводятся медленнее, чем производные 19-НС.
Место в терапии
Наиболее часто гестагены используются в составе КОК, в которых синтетические гестагены разных групп сочетаются с этинилэстрадиолом. Применяются контрацептивы, содержащие лишь небольшие дозы гестагенов, - так назывемые мини-пили. Мини-пили показаны женщинам с противопоказаниями к эстрогенам, женщинам после 40 лет, а также в период лактации, т.к. они не влияют на количество и качество молока. Пролонгированным действием обладают инъекционные препараты МПА (150 мг вводится внутримышечно (в/м), контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 месяцев) и внутриматочная гормональная система Мирена (продолжительность действия до 5 лет).
Гормональные контрацептивы:
■ эффективны при различных нарушениях менструального цикла, таких как дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, нерегулярные или обильные менструальные кровотечения;
■ обладают лечебным действием при эктопии шейки матки;
■ при длительном применении в 2-3 раза снижают риск развития острых воспалительных заболеваний органов малого таза;
■ снижают частоту доброкачественных заболеваний яичников и молочных желез;
■ эффективны в профилактике и лечении некоторых форм эндометриоза;
■ применяются при некоторых формах эндокринного бесплодия;
■ оказывают лечебное действие при акне, гирсутизме.
Выбор гормонального контрацептива проводят с учетом типа гестагена, дозы входящих компонентов, фазности КОК.
Другой областью применения гестагенов является ЗГТ, при этом гестагены добавляются к натуральным эстрогенам у женщин с интактной маткой. Основная цель применения гестагенов в этом случае - защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов и таким образом предотвратить развитие гиперплазии и рака эндометрия. После гистерэктомии добавлять гестагены к ЗГТ нецелесообразно. ЛС ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступления менопаузы. Гестагены при ЗГТ назначаются в циклическом (т.е. в течение последних 10-12 дней цикла) и в непрерывном (т.е. в течение всех 28 дней) режимах. При циклическом режиме соблюдается принцип минимальной дозы гестагена, но у 85-90% женщин наблюдается менструальноподобная реакция. При непрерывном режиме общая доза гестагена выше, но у большинства женщин наступает аменорея. Выбор ЛС для ЗГТ осуществляется с учетом типа гестагена, периода климактерия и желания женщины иметь или не иметь менструальноподобную реакцию.
Отдельно следует остановиться на использовании гестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами (ципротерон, диеногест, дроспиренон). Как правило, их назначают в составе КОК (вместе с этинилэстрадиолом) женщинам, страдающим андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яичников). Наиболее выраженным лечебным эффектом обладает ципротерон. Гестагены (норэтистерон, микронизированный прогестерон, МПА в таблетках, дидрогестерон) используют для лечения дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) и некоторых форм вторичной аменореи, вызванных гормональным дисбалансом (ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы) при отсутствии органической патологии матки и яичников. При ДМК для гормонального гемостаза обычно используются высокие дозы эстрогенов или комбинация эстрогенов с гестагенами (КОК), для профилактики рецидивов кровотечения - чистые гестагены в циклическом режиме.
Мегестрол и МПА (в таблетках) используются для лечения гиперплазии эндометрия без признаков атипии. При аденоматозной гиперплазии показано хирургическое лечение, однако, если имеется высокий риск операции или женщина в будущем планирует беременность, назначаются постоянные высокие дозы гестагенов.
Прогестагены применяются для лечения эндометриоза. Норэтистерон, линестренол, дидрогестерон, МПА, диеногест уступают по эффективности более современным средствам для лечения эндометриоза, однако их бесспорным преимуществом является лучшая переносимость.
Альтернативным методом терапии гиперплазии эндометрия, небольших миоматозных узлов и эндометриоза является использование внутриматочной гормональной системы Мирена, выделяющей левоноргестрел непосредственно в полость матки. Благодаря этому достигается высокая местная концентрация геста-гена при минимальном системном влиянии. Преимуществами Мирены являются удобство, высокая эффективность, минимум побочных эффектов, длительность применения 5 лет и наличие контрацептивного эффекта.
Гестагены нередко применяются для лечения онкологических заболеваний. При генерализованном раке почки традиционно используются гестагены (МПА в инъекциях), антиэстрогены и антиандрогены, однако эффективность любой гормонотерапии в этом случае минимальна. МПА (в таблетках и инъекциях), мегестрол показаны для лечения рака эндометрия, особенно при рецидивах и (или) диссеминации процесса. Гестагены (МПА, мегестрол) являются одним из методов гормонотерапии при раке молочной железы, при этом они назначаются как препараты 2-3-й линии у женщин в постменопаузальном периоде. Мегестрол и ципротерон применяются для лечения гормонально зависимого и прогрессирующего рака предстательной железы. Надо помнить, что гестагены при онкологических заболеваниях рекомендуются только как вспомогательные и/или паллиативные средства при прогрессирующих, неоперабельных, рецидивирующих или метастазирующих гормонально зависимых опухолях.
В.И. Кулаков, В.Н. Серов
