Препараты подгрупп исключены . Включить
Описание
Препараты этой группы воспроизводят эффекты медиатора парасимпатической нервной системы — ацетилхолина, обусловленные его взаимодействием с м-холинорецепторами. м-Холинорецепторы локализованы во всех органах, получающих парасимпатическую иннервацию, в месте окончания постганглионарных парасимпатических волокон. м-Холинорецепторы неоднородны. Взаимодействие с м 1 -холинорецепторами ЦНС сопровождается возникновением возбуждения, а с м 1 -рецепторами интрамуральных парасимпатических сплетений ЖКТ — повышением секреции желез ЖКТ .
Эффект активации м 2 -холинорецепторов, локализованных в сердце, проявляется в уменьшении ЧСС и других функций сердца, в т.ч. проводимости.
Наиболее многочисленны эффекты м-холиномиметиков, обусловленные возбуждением м 3 -холинорецепторов гладких мышц и экзокринных желез. Они вызывают бронхоспазм и бронхорею, усиление секреции желез желудка, повышение тонуса ЖКТ , желче- и мочевыводящих путей. Действие ацеклидина на ЖКТ может использоваться при атонии кишечника и мочевого пузыря.
Наиболее актуальным аспектом фармакодинамики м-холиномиметиков является их действие на внутриглазное давление: они улучшают отток внутриглазной жидкости и, тем самым, понижают внутриглазное давление. Этот эффект находит применение при лечении внутриглазной гипертензии и глаукомы.
Препараты
Препаратов - 202 ; Торговых названий - 12 ; Действующих веществ - 1
| Действующее вещество | Торговые названия |
| Информация отсутствует | |
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию
Эфферентные, или центробежные, нервы в организме представлены:
1)соматическими (двигательными), иннервирующими скелетную мускулатуру;
2)вегетативными, иннервирующими внутренние органы, железы, кровеносные сосуды.
Вегетативные нервные волокна прерываются на своем пути в специальных образованиях - ганглиях, причем часть волокна, идущая до ганглия называется, преганглионарным, а после ганглия - постганглионарным. Все вегетативные нервы подразделяют на симпатические и парасимпатические, выполняющие различную физиологическую роль в организме и являющиеся физиологическими антагонистами. Передача возбуждения в синапсах осуществляется с помощью нейромедиаторов, которыми могут быть адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин и др. В передаче возбуждения в окончаниях периферических нервов основную нейромедиаторную роль играют ацетилхолин и норадреналин.
Различают холинергические (медиатор ацетилхолин), адренергические (медиатор адреналин или норадреналин) синапсы. Синапсы имеют различную чувствительность к лекарственным средствам, в связи с чем все лекарственные препараты делятся на две группы: лекарственные средства, действующие в области холинергических синапсов, и лекарственные средства, действующие в области адренергических синапсов. Все эти препараты могут активировать процесс синаптической передачи или, стимулируя соответствующие рецепторы, воспроизводить эффект естественного медиатора. Такие средства называются миметиками (стимуляторами) - холиномиметики и адреномиметики. Если они тормозят процесс синаптической передачи или блокируют рецепторы, их называют литиками (блокаторами) - холинолитиками и адренолитиками.
Средства, действующие на периферические холинергические процессы
Холинергические синапсы проявляют разную чувствительность к лекарственным веществам: синапсы и рецепторы, расположенные в них и чувствительные к мускарину, называют мускариночувствительными, или М-холинорецепторами; к никотину - никотиночувствительными, или Н-холинорецепторами.
Ацетилхолин как медиатор для всех холинорецепторов является субстратом действия фермента ацетилхолинэстеразы, катализирующей реакцию гидролиза ацетилхолина.
Холинергические средства подразделяются на следующие группы:
) м-холиномиметики (ацеклидин, пилокарпин);
) н-холиномиметики (никотин, цититон, лобелин);
3)м-н-холиномиметики прямого действия (ацетилхолин, карбохолин);
4)м-н-холиномиметики непрямого действия, или антихолинэстеразные средства (физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидробромид, армин);
)м-холинолитики (атропин, скополамин, платифиллин, метацин, ипратропия бромид);
)н-холинолитики:
а) ганглиоблокирующие средства (гигроний, бензогексоний, пирилен);
б) курареподобные средства (тубокурарин, дитилин);
) м-н-холинолитики (циклодол).
М-холиномиметики
При введении этих веществ наблюдаются эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы, брадикардия, снижение артериального давления (кратковременная гипотензия), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, потоотделения, слюнотечения, сужение зрачка (миоз), уменьшение внутриглазного давления, спазм аккомодации.
Пилокарпин (Pilocarpini hydrochloridum)
Оказывает прямое м-холиномиметическое действие, повышает секрецию желез, суживает зрачок, снижает внутриглазное давление. В практической медицине применяют в виде глазных капель для лечения глаукомы.
Ацеклидин (Aceclidinum)
Активное м-холиномиметическое средство с сильным миотическим действием.
Показания: послеоперационная атония ЖКТ и мочевого пузыря, в офтальмологии - для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме.
Способ применения: вводят п/к 1-2 мл 0,2%-ного раствора В.Р.Д. - 0,004 г, В.С.Д. - 0,012. В офтальмологии применяют 3-5%-ную глазную мазь.
Побочные действия : слюнотечение, потливость, понос.
Противопоказания: стенокардия, атеросклероз, бронхиальная астма, эпилепсия, гиперкинезы, беременность, желудочные кровотечения.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,2%-ного раствора №10, мазь 3-5%-ная в тубах по 20 г.
Пилокарпина гидрохлорид ( Pilocarpini hydrochloridum). Понижает внутриглазное давление при глаукоме. Стимулирует периферические м-холинореактивные системы.
Показания: открытоугольная глаукома, атрофия зрительного нерва, непроходимость сосудов сетчатки.
Способ применения: вводят в конъюнктивальный мешок по 1-2 капли 1%-ного раствора 3 раза в день, при необходимости 2%-ный раствор.
Побочные действия: стойкий спазм цилиарной мышцы.
Противопоказания : ирит, иридоциклит, другие заболевания глаз, где нежелателен миоз.
Форма выпуска: глазные капли 1-2%-ные во флаконах по 1,5,10, в тюбик-капельнице по 1,5 мл №2.
Н-холиномиметики
Н-холиномиметики возбуждают н-холинорецепторы синокаротидного клубочка и отчасти хромаффинной ткани надпочечников, что приводит к рефлекторному повышению тонуса дыхательного и сосудодвигательного центров, усилению выброса адреналина. Типичным представителем, возбуждающим как периферические н-холинорецепторы, так и н-холинорецепторы ЦНС, является никотин. Действие никотина двухфазно: малые дозы возбуждают, большие угнетают н-холинорецепторы. Никотин очень токсичен, поэтому в медицинской практике не применяется, а используется только лобелин и цититон.
Лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum).
Дыхательный аналептик.
Показания : ослабление как рефлекторная остановка дыхания, асфиксия новорожденных.
Способ применения: вводят в/м и в/в по 0,3-1 мл %-ного раствора, детям в зависимости от возраста - 0,1-0,3 мл 1%-ного раствора.
Побочные действия: при передозировке возбуждение рвотного цента, остановка сердца, угнетение дыхания, судороги.
Противопоказания: тяжелые поражения сердечнососудистой системы, остановка дыхания при истощении дыхательного центра.
Форма выпуска : ампулы по 1 мл 1%-ного раствора №10.
Цититон: (Cytitonum)
Алкалоид цитизина действует подобно лобелину. Повышает артериальное давление, возбуждая н-холинорецепторы симпатических ганглиев и надпочечников.
Показания: асфиксия, шок, коллапс, угнетение дыхания и кровообращения при инфекционных заболеваниях.
Способ применения : вводят в/в и в/м по 0,5-1 мл В.Р.Д.- 1 мл, В.С.Д. = 3 мл.
Побочные действия: тошнота, рвота, замедление сердечного ритма.
Противопоказания : гипертоническая болезнь, атеросклероз, отек легких, кровотечения.
Форма выпуска: в ампулах 5%-ного раствора по 1 мл №10.
К этой группе относятся комбинированные препараты, в состав которых входят н-холиномиметики и применяются они для отвыкания от курения.
Табекс ( Tabex)
Одна таблетка содержит 0,0015 цитизина, в упаковке 100 таблеток.
Лобесил ( Lobesyl)
Одна таблетка содержит 0,002 лобелина гидрохлорида, в упаковке 50 таблеток.
Анабазина гидрохлорид (Anabazini hydrochloridum).
Выпускается в таблетках по 0,003 в виде жевательной резинки. Все препараты хранятся по списку Б.
М- и Н-холиномиметики (антихолинэстеразные средства)
Различают антихолинэстеразные средства обратимого действия (физостигмин, прозерин, оксазил, галантамин, калимин, убретид) и необратимого действия (фосфакол, армин), причем вторые более токсичные. К этой группе относятся некоторые инсектициды (хлорофос, карбофос) и боевые отравляющие вещества (табун, зарин, зоман).
Прозерин (Prozerinum).
Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью.
Показания : миастения, парезы, параличи, глаукома, атония кишечника, желудка, мочевого пузыря, как антагонист миорелаксантов.
Способ применения: принимают внутрь по 0,015 г 2-3 раза в день; вводят п/к по 1 мл 0,05%-ного раствора (1-2 мл раствора в день), в офтальмологии - по 1-2 капли),5% -ного раствора 1-4 раза в день.
Побочные действия : брадикардия, гипотония, слабость, гиперсаливация, бронхорея, тошнота, рвота, повышение тонуса скелетной мускулатуры.
Противопоказания : эпилепсия, бронхиальная астма, органические заболевания сердца.
Форма выпуска : таблетки по 0,015 г №20, ампулы по 1 мл 0,05% -ного раствора №10.
Калимин ( Kalimin)
Менее активен, чем прозерин, но действует более продолжительно.
Применение : миастения, нарушения двигательной активности после травмы, паралича, энцефалит, полиомиелит
Способ применения : назначают внутрь по 0,06 г 1-3 раза в день, вводят в/м - по 1-2 мл 0,5%- ного раствора.
Побочные действия: гиперсаливация, миоз, диспептические явления, учащение мочеиспускания, повышение тонуса скелетных мышц.
Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, органические заболевания сердца.
Форма выпуска: драже по 0,06 г №100, 0,5%-ный раствор в ампулах по 1 мл №10.
Убретид (Ubretid).
Антихолинэстеразный препарат длительного действия.
Применение: атония, паралитическая непроходимость кишечника, мочевого пузыря, атонические запоры, периферический паралич скелетной мускулатуры.
Побочные действия: тошнота, диарея, боли в животе, саливация, брадикардия.
Противопоказания: гипертонус органов ЖКТ и мочевыводящих путей, энтерит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания сердечнососудистой системы, бронхиальная астма.
Форма выпуска: таблетки по 5 мг №5, раствор для инъекций в ампулах (в 1 мл содержится 1 мг убретида) №5.
Армин (Arminum)
Активный антихолинэстеразный препарат необратимого действия.
Применение : миотическое и антиглаукомное средство.
Способ применения : назначают 0,01%-ный раствор по 1-2 капли в глаз 2-3 раза в день.
Побочные действия : боль в глазу, гиперемия слизистой оболочки глаза, головные боли.
Форма выпуска : во флаконе по 10 мл 0,01%-ного раствора.
При передозировке и отравлении наблюдаются следующие симптомы: спазм бронхов, резкое падение артериального давления, замедление сердечной деятельности, рвота, потливость, судороги, резкое сужение зрачка и спазм аккомодации. Смерть может наступить от остановки дыхания. Помощь при отравлении: промывание желудка, искусственное дыхание, введение средств, нормализующих функцию сердечнососудистой системы, и т.д. Кроме того, назначают холинолитики (атропин и др.), а также реактиваторы холинэстеразы, препараты - дипироксим или изонитрозин.
Дипироксим (Dipyroxym).
Применяют при отравлении антихолинэстеразными средствами, особенно фосфорсодержащими. Можно назначать вместе с м-холинолитиками. Вводят однократно (п/к или в/в), в тяжелых случаях - несколько раз в день. Выпускается в ампулах - несколько раз в день. Выпускается в ампулах в виде 15%- ного раствора по 1 мл.
Изонитрозин ( Izonitrosyn) - по действию аналогичен дипироксиму. Выпускается в ампулах по 3 мл 40%-ного раствора. Вводят по 3 мл в/м (в тяжелых случаях - в/в), при необходимости повторяют.
М-холинолитики
Препараты этой группы блокируют передачу возбуждения в м-холинорецепторах, делая их нечувствительными к медиатору ацетилхолину, в результате чего возникают эффекты, противоположные действию парасимпатической иннервации и м-холиномиметиков.
М-холиноблокаторы (препараты группы атропина) подавляют секрецию слюнных, потовых, бронхиальных, желудочных и кишечных желез. Выделение желудочного сока уменьшается, но продукция соляной кислоты, секреция желчи и ферментов поджелудочной железы снижается незначительно. Они расширяют бронхи, снижают тонус и перистальтику кишечника, расслабляют желчевыводящие пути, снижают тонус и вызывают расслабление мочеточников, особенно при их спазме. При действии м-холиноблокаторов на сердечнососудистую систему возникают тахикардия, усиление сердечных сокращений, увеличение минутного объема сердца, улучшение проводимости и автоматизма, незначительное повышение артериального давления. При внесении в полость конъюнктивы вызывают расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации сухость роговицы. По химическому строению м-холиноблокаторы подразделяются на третичные и четвертичные аммониевые соединения. Четвертичные амины (матацин, хлорозил, пропантелин бромид, фубромеган, ипратропиум бромид, тровентол) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и проявляют только периферическое холинолитическое действие.
Атропина сульфат (Atropini sulfas) - алкалоид, который содержится в белладонне (красавке), дурмане, белене.
Фармакологические эффекты атропина:
1.Расширение зрачков (мидриаз) за счет расслабления круговой мышцы радужки и преобладания сокращения радиальной мышцы радужки. В связи с расширением зрачков атропин может повышать внутриглазное давление и категорически противопоказан при глаукоме.
2.Паралич аккомодации - действует на цилиарную мышцу, блокируя м3-холинорецепторы, мышца расслабляется, хрусталик растягивается во все стороны и становится плоским, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (ближние предметы кажутся расплывчатыми).
Учащение сердечных сокращений, облегчение атриовентрикулярной проходимости: блокируя м2-холинорецепторы, устраняет влияние парасимпатической иннервации на синусовый и атриовентрикулярный узлы.
Расслабление гладких мышц бронхов, жкт, мочевого пузыря.
Снижает секрецию бронхиальных и пищеварительных желез..
Снижает секрецию потовых желез.
Применение : язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмы сосудов внутренних органов, бронхиальная астма, при нарушении атриовентрикулярной проводимости, в офтальмологии - для расширения зрачка. Для отравления атропином характерны психическое и двигательное возбуждение, расширенные зрачки, нарушение зрения, хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, сухость и покраснение кожи. В тяжелых случаях возникают судороги, которые сменяются состоянием угнетения, комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Способ применения : назначают внутрь по 0,00025-0,001 г 2-3 раза в день, п/к по 0,25-1 мл 0,1% -ного раствора, в офтальмологии - 1-2 капли 1%-ного раствора. В.Р.Д. - 0,001, В.С.Д. - 0,003.
Побочные действия: сухость во рту, тахикардия, нарушение зрения, атония кишечника, затруднение мочеиспускания.
Противопоказания : глаукома.
Форма выпуска : ампулы по 1 мл 0,1% -ного раствора №10, глазные капли (1%-ный раствор) по 5 мл, порошок. Список А.
Метацин (Methacinum).
Синтетический м-холинолитик. Применение, побочные действия, противопоказания: те же, что и у атропина.
Применение, побочные действия, противопоказания: те же, что и у атропина.
Способ применения: назначают внутрь по 0,002 -0,004 г 2-3 раза в день, парантерально по 0,5 - 2 мл 0,1%-ного раствора.
Форма выпуска: таблетки по 0,002 №10, ампулы по 1 мл 0,1%-ного раствора №10.
Платифиллин (Platyphyllini hydrotartras)
Помимо м-холиноблокирующей активности, для платифиллина характерно миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляющее влияние непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов.
Применяют платифиллин (вводят внутрь и п/к) при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни, бронхиальной астме.
Иптратропий (атровент)
Применяют при бронхиальной астме, в виде аэрозоля.
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
Оказывают прямое стимулирующее влияние на М-холинорецепторы.
Имитируют раздражение парасимпатических нервов (поскольку их действие направлено
на органы, получающие парасимпатическую иннервацию).
ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЦЕ:
Кардиальные ветви вагуса иннервируют в основном синусный и атриовентрикулярный
узлы сердца (депйствие М-холиномиметиков направлено на эти отделы проводящей
системы) При введении М-холиномиметиков:
замедляется работа сердца
возбуждаются холинорецепторы сосудов скелетных мышц (расширение сосудов)
секреция клетками эндотелия сосудов миорелаксирующего фактора
это приводит к гипотонии
Урежение ЧСС до остановки. Замедление проводимости до А-В блока. При
внутривенном введении М-холиномиметиков возможна внезапная остановка сердца.
ВЛИЯНИЕ НА ЖКТ:
Повышают тонус и возбуждают перистальтику кишечника, одновременно расслабляют
сфинктеры пищеварительного канала. Устраняется атония кишечника.
ВЛИЯНИЕ НА МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ:
Увеличение тонуса и сократительной активности мышц мочевого пузыря. Расслабление
сфинктера.
ВЛИЯНИЕ НА ГЛАЗ:
Вызывают сужение зрачков (миоз). За счет сокращения круговой мышцы радужки.
В основании радужки находится трабекулярная сеть (фонтановы пространства). Через
нее увеличивается отток жидкости из передней камеры глаза. Затем жидкость
поступает в шлеммов канал и венозную систему глаза.
Снижают внутриглазное давление. Вызывают спазм аккомодации.
Сокращение круговой мышцы глаза (цилиарной) сопровождается утолщением мышцы и
перемещением места, где крепится циннова связка, ближе к хрусталику. Хрусталик
приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение.
ВЛИЯНИЕ НАБРОНХИ:
Спазм бронхов.
ЛИЯНИЕ НА ЖЕЛЕЗЫ:
Усиление секреции желез.
ВЛИЯНИЕ НА ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ:
Увеличение тонуса.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.
1. Глаукома. Применяют пилокарпина гидрохлорид.
2-4 раза в сутки 1-5% раствор капли, мазь. глазные пленки на ночь за нижнее
веко. Действие ацеклидина более кратковременное.
2. Атонии и парезы кишечника и мочевого пузыря. Применяют ацеклидин.
Дает меньше побочных эффектов.
Подкожно по 1-2 мл 0,2% раствор, при необходимости - повторно
Через 30 минут.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Бронхоспазм, понижение АД, тяжелые заболевания сердца, беременность, эпилепсия. Эти эффекты предупреждаются или снимаются атропином.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
Двухфазное действие на Н-холинорецепторы:
1-я фаза - возбуждение 2-я фаза - угнетение
СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ РЕФЛЕКТОРНОГО ТИПА
Вводятся только внутривенно.
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Способны возбуждать хеморецепторы сосудов вследствие чего -
1. Стимуляция дыхания рефлекторного типа.
Стимулирующий эффект сильный, но кратковременный (2-5 минут при внутривенном
введении).
При внутривенном введении для активации дыхательного центра нужны минимальные
дозы. при подкожном или внутримышечном - дозировку увеличивают в 10-20 раз. При
этих способах введения хорошо проникают в ЦНС, вызывают рвоту, судороги,
активацию вагусного центра с возможной остановкой сердца.
2. Стимуляция сердечно-сосудистой деятельности.
ПРИМЕНЕНИЕ: Сейчас ограничено.
При шоке, асфиксии новорожденных (то есть при сохранении возбудимости
дыхательного центра).
При остановке дыхания (из-за травмы, при операциях).
При коллаптоидных состояниях.
При инфекционных заболеваниях с угнетением дыхания и кроветворения.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
Гипертония, кровотечения, отек легких.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:
ЦИТИТОН. Это 0,15% раствор алкалоида цитизина. Рефлекторно возбуждает дыхание.
Одновременно повышает артериальное давление, что отличает его от лобелина.
ЦИТИЗИН входит в состав таблеток «Табекс», облегчают отвыкание от курения.
ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД. Алкалоид из растения или получают синтетически. Возбуждает
центр блуждающего нерва, что приводит к понижению АД.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ОБЛЕГЧЕНИЯ ОТВЫКАНИЯ ОТ КУРЕНИЯ По схеме, с постепенным
уменьшением дозы.
АНАБАЗИН - таблетки внутрь или под язык, буккальные пленки, жевательная резинка.
ТАБЕКС -(содержит алкалоид цитизин)
ЛОБЕСИЛ - содержит алкалоид лобелии)
НИКОРЕТТЕ -(содержит никотин)
ингалятор в форме мундштука с учётом поведенческих аспектов зависимости,
жевательная резинка, пластырь, назальный спрей, мини-таблетка. До полного отказа
от курения требуется 3 месяца с постепенным снижением дозы.
М и Н - ХОЛИНОМИМЕТИКИ.
Преобладает факт активации М-холинорецепторов.
АЦЕТИЛХОЛИН-хлорид.
Применяется редко.
При приеме внутрь неэффективен.
При парентеральном введении -быстрый, резкий, непродолжительный эффект.
Вводят подкожно и внутримышечно.
Внутривенно нельзя из-за возможности резкого понижения АД и остановки сердца.
Применение:
При спазмах периферических сосудов (эндартериит). При спазмах артерий сетчатки.
КАРБАХОЛИН.
Более активен. Действует дольше.
Внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно (с осторожностью).
Применение:
Эндартериит.
Местно в виде глазных капель при глаукоме.
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М2-, М3-, М4-, М5-). Наиболее хорошо изучены М,-, М2- и М3-холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами (см. гл. «Фармакодинамика»). Так, М2-холинорецепторы мембран кардио-
Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
М-холинорецепторы
| м, | цнс Энтерохромаффиноподобные клетки желудка | Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка |
| м2 | Сердце Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон | Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий Снижение высвобождения ацетилхолина |
| м3 (иннер | Круговая мышца радужной оболочки | Сокращение, сужение зрачков |
| вируе | Цилиарная (ресничная) мышца | Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанав |
| мые) | глаза Гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки Экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы) | ливается на ближнюю точку видения) Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря Повышение секреции |
| м3 | Эндотелиальные клетки крове | Выделение эндотелиального релаксирующего |
| (неин- нервиру- емые) | носных сосудов | фактора (N0), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов |
Н-холинорецепторы
миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате меньше Са2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,
к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).
М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино- зитол-1,4,5-трифосфат (1Р3), который способствует высвобождению Са2+из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М3-холинорецепторов концентрация Са2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси- наптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.
М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино- рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8.1.
Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп- торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.
N
Ацеклидин
С2Н5- СН- СН - СН2~ С N - СН3
* ° і і * и і ° 
Пилокарпина гидрохлорид
Ацетилхолин
Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna- tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.
средства
Радиальная мышца 
Уменьшение оттока внутриглазной жидкости
НОРМА
Хрусталик
Циннова связка М-холинорецептор Ресничная мышца
Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), которая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).
Спазм аккомодации НОРМА Паралич аккомодации
Рис. 8.2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости).
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.
Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и закрытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).
В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1 - 2 раза в сутки).
Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.
Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).
Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.
В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо- линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Н-холиномиметики
К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с а-субъе- диницами происходит открытие Ыа+-канала. Ионы Na+ входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.
СН
"-"Пз
Лобелина гидрохлорид
Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу). />Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.
Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным амином), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген
ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.
Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение артериального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хронический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.
Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.
Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).
М-, Н-холиномиметики
I. М-, Н-холиномиметически средства
Ацетилхолин
Карбохолин
II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ)
а) обратимого действия
Прозерин - галантамин
Физостигмин - оксазил
Эдрофоний - пиридостигмин
б) необратимого действия
Фосфакол - армин
Инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)
Фунгициды (пестициды, дефолианты)
Боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)
III. М-холиномиметики
Пилокарпин
Ацеклидин
Мускарин
IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина) а) несе
лективные
Атропин - скополамин
Платифиллин - метацин
б) селективные (М-один - холиноблокаторы)
Пирензипин (гастроцепин)
V. Н-холиномиметики
Цититон
Лобелин
Никотин
VI. Н-холиноблокаторы
а) ганглиоблокаторы
Бензогексоний - пирилен
Гигроний - арфонад
Пентамин
б) миорелаксанты
Тубокурарин - панкуроний
Анатруксоний - дитилин
Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.
В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.
Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРИНА ГИДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная - 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - aмп. - по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% - глазная мазь.
Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.
Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.
АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ ИЛИ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).
Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).
Разберем препарат Cytitonum (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор цитизина. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsis lanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.
Используют цититон при стимуляции дыдхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут.
Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Сейчас, по-существу, в клинике это единственное показание. В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.
Есть аналогичный препарат - ЛОБЕЛИН (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Действие точно такое же, что и цититона, однако несколько слабее последнего.
Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят в/в (только, т. к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил"). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.
