Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Раствор для инфузий 6 % 250 мл, 500 мл и 10 % 500мл

Состав

1000 мл инфузионного раствора содержат

активное вещество - гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 60.0 г и 100.0 г

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание

Бесцветная прозрачная или слегка желтоватая жидкость

Фармакотерапевтическая группа

Плазмозамещающие и перфузионные растворы. Препараты плазмы крови и плазмозамещающие препараты. Гидроксиэтилкрахмал.

Код АТХ В05АА07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Гидроксиэтилкрахмалы различаются по своему замещению и молекулярной массе. В зависимости от скорости введения и вида инфузии (в целях достижения нормо- или гиперволемии) начальное время полувыведения из сыворотки составляет около 5-7 часов. После однократной дозы, составляющей 500 мл, приблизительно 50 % введенного препарата обнаруживают в моче в течение 24 часов. Небольшое количество накапливается в ретикуло-эндотелиальной системе (без проявления токсического действия на печень, легкие, селезенку и лимфатические узлы), где расщепляется амилазой с образованием активных олигосахаридов. 10 % продолжает циркулировать в сыворотке крови. Клиренс для ГЭК с молекулярной массой 200 кДа - 7.33 мл/мин. После в/в введения выводится почками (за 24 ч - около 70 % введенной дозы пентакрахмала) и с желчью. Пентакрахмал - препарат ГЭК со средней молекулярной массой 130 и 200 кДа и степенью замещения около 0.4 (130/0.4) и 0.5 (200/0.5) соответственно.

Фармакодинамика

ГЭК-200 АФ является коллоидным плазмозаменителем, содержащим 6 % или 10 % гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) в изотоническом физиологическом растворе (0,9 % натрия хлорида) со средней молекулярной массой 200 000 дальтон и степенью молекулярного замещения 0,45-0,55. ГЭК-200 АФ является изоонкотическим раствором и способствует увеличению объема плазмы эквивалентно объему инфузии. Продолжительность эффекта увеличения объема плазмы зависит в первую очередь от величины молекулярного замещения и в меньшей степени - от средней молекулярной массы. Вследствие внутреннего гидролиза полимеров ГЭК постоянно образуются более мелкие молекулы, которые в свою очередь, онкотически активны, прежде чем они выделяются через почки. При инфузии препарата уменьшается гематокритное число и вязкость плазмы. При вливании препарата пациентам с гиповолемией происходит нормализация объема циркулирующей крови и улучшаются гемодинамическая и сердечная функции. Объем крови поддерживается, по меньшей мере, в течение 6 часов.

Показания к применению

Лечение гиповолемии, вызванной острой кровопотерей, когда альтернативные инфузионные растворы, известные как кристаллоидные растворы недостаточно эффективны. Чтобы минимизировать потенциальный риск у этих пациентов ГЭК не должен использоваться более 24 часов, после применения ГЭК необходимо контролировать функцию почек.

Способ применения и дозы

Первые 10-20 мл нужно вводить медленно и при строгом контроле состояния пациента (из-за возможных анафилактоидных реакций). Суточная доза и скорость вливания зависят от масштабов кровопотери и параметров гемодинамики. У пациентов, не входящих в группу риска по сердечно-сосудистой или легочной системам, значение гематокрита, равное 30 %, считается предельно допустимым для применения коллоидных кровезаменителей.

Необходимо избегать чрезмерной нагрузки на систему кровообращения, которая может иметь место при слишком высокой скорости введения или слишком большой дозе препарата.

ГЭК должен использоваться в самой низкой эффективной дозе в короткий промежуток времени. Лечение должно проводиться под непрерывным гемодинамическим контролем так, чтобы инфузия была остановлена как только соответствующая гемодинамическая цель будет достигнута

Максимальная суточная доза: 6 % ГЭК 50 мл/кг/сутки;

10 % ГЭК: 30 мл/кг/сутки.

Максимальная скорость инфузии:

20 мл/кг массы тела в час (= 1500 мл/75 кг массы тела в час) (= 1,2 г ГЭК/кг массы тела в час)

Во время лечения ГЭК-200 АФ необходимо следить за тем, чтобы пациент получал достаточное количество жидкости.

Побочные действия

Очень часто ³ 1/10

Снижение гематокрита и плазменной концентрации белка из-за разжижения крови

Повышение активности сывороточной амилазы

Часто (зависят от введенной дозы) ³ от 1/100 до < 1/10

Относительно высокие дозы гидроксиэтилкрахмала приводят к разжижению концентрации факторов свертывания и, таким образом, могут повлиять на свертываемость крови. Может увеличиться время кровотечения.

Однако на функцию тромбоцитов воздействие не оказывается, и клинически значимого кровотечения не наступает.

Иногда ³ от 1/1000 до < 1/100

Длительное применение гидроксиэтилкрахмала может вызвать упорный зуд, который может возникнуть по окончании лечения, продолжаться в течение нескольких месяцев и вызывать очень неприятные ощущения.

Редко ³ от 1/10000 до < 1/1000

Боли в области почек. В таких случаях необходимо прекратить инфузию, обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и тщательно контролировать показатели креатинина в сыворотке.

Слишком быстрое введение препарата может привести к острой нагрузке системы кровообращения объемом жидкости

Очень редко < 1/10000

Анафилактические реакции различной выраженности. Подробную информацию см. ниже в разделе «Особые указания».

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к крахмалу)

Внутричерепная гипертензия

Внутричерепное кровоизлияние

Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность

Отек легких, в том числе кардиогенный

Гипергидратация

Гиперволемия

Дегидратация (при необходимости коррекции электролитного обмена)

Выраженные нарушения свертывающей системы крови (в том числе тяжелый геморрагический диатез, гипокоагуляция), не применять препараты ГЭК у пациентов с тяжёлой коагулопатией

Гемодиализ

Гиперхлоремия

Гипернатриемия

Гипокалиемия

Детский и подростковый возраст до 18 лет

Беременность, 1-й триместр

Не применять растворы гидроксиэтилкрахмала у пациентов с критическими состояниями, включая сепсис, ожоги и пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии

Не применять растворы гидроксиэтилкрахмала у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени

Не применять растворы гидроксиэтилкрахмала у пациентов с нарушениями функции почек

С осторожностью

Период лактации; компенсированная хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания печени, болезнь Виллебранда, геморрагический диатез, гипофибриногенемия.

Лекарственные взаимодействия

Препарат может оказывать влияние на показатели клинических и биохимических анализов (глюкоза, белок, СОЭ, биуретовая проба, жирные кислоты, холестерин, сорбит-дигидрогеназа, удельный вес мочи).

При смешивании с инфузионными растворами, концентратами для приготовления инфузионных растворов, инъекционными растворами и порошками для инъекционных целей или сухими веществами для приготовления инъекционных растворов нужно каждый раз тщательно (хотя бы визуально) проверять совместимость (смешиваемость) препаратов (тем не менее, возможна невидимая глазу химическая или терапевтическая несовместимость).

При одновременном применении с антибиотиками-аминогликозидами гидроэтилкрахмал может усиливать их нефротоксичность.

Особые указания

В связи с возможностью развития аллергических реакций введение первых 10-20 мл раствора осуществляется медленно (капельно), внимательно контролируя состояние пациента.

Особую осторожность рекомендуется проявлять в отношении пациентов с сердечной недостаточностью, хроническими заболеваниями печени, нарушениями свёртываемости крови и пожилых. При применении 10 % ГЭК (гиперонкотический раствор) рекомендуется вначале провести восполнение жидкости (кристаллоидными растворами) для компенсации дефицита экстраваскулярной жидкости в результате переноса жидкости из интерстициального пространства внутрь сосуда. Учитывая результаты проведенных исследований, при недостатке фибриногена в организме рекомендуется проявлять осторожность.

Лечение следует проводить под контролем ОЦК, содержания электролитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, показателей свертывания крови, функции почек. В начале терапии требуется проводить контроль содержания креатинина в сыворотке крови.

Введение высоких доз препарата приводит к снижению гематокрита, концентрации гемоглобина и белка плазмы. Значения гемоглобина ниже 10 % и гематокрита ниже 27 % считаются критическими. Начиная с показателей общего белка менее 5 г/дл, показано введение альбумина. При кровопотере свыше 20-25 % ОЦК показано дополнительное введение эритроцитарной массы.

При шоковых состояниях, обусловленных преимущественной потерей воды и электролитов (рвота, диарея), после начального лечения препаратом дальнейшее лечение следует проводить с помощью сбалансированного раствора электролитов.

Во время лечения необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости в организм. Если у пациента имеется серьёзное обезвоживание, рекомендуется вначале ввести в/в электролитные растворы.

При возникновении анафилактоидных реакций введение препарата должно быть прекращено. Больного необходимо перевести в положение «лежа» с приподнятыми выше уровня головы нижними конечностями, освободить дыхательные пути; внутривенно ввести эпинефрин. Предварительно разбавив 1 мл раствора (1:1 тыс.) до 10 мл - сначала необходимо медленно ввести 1 мл полученного раствора (0,1 мг), контролируя при этом пульс и артериальное давление. Введение эпинефрина можно повторить. Затем внутривенно назначают 5 % раствор человеческого альбумина (для восполнения ОЦК), глюкокортикостероидные препараты (250-1000 мг преднизолона), антигистаминные лекарственные средства.

Пациенты должны находиться под непрерывным медицинским наблюдением, дополнительные терапевтические меры должны приниматься в зависимости от состояния пациентов.

При лечении пациентов, группа крови которых не установлена, необходимо иметь в виду, что введение больших объемов ГЭК-200 АФ может затруднить трактовку результатов реакции агглютинации при определении группы крови.

После введения препарата заметно возрастает активность амилазы в крови, которая возвращается к норме через 3-5 дней (может затруднять лабораторную диагностику панкреатита, не влияя на клиническую картину).

Описывается взаимосвязь между величиной дозы и частотой появления зуда при отоневрологических заболеваниях, таких как резкое нейросенсорное нарушение слуха, шум в ушах и звуковая травма. Поэтому в таких случаях рекомендуется снизить дозу до максимум 500 мл/сутки. Тем самым можно снизить частоту появления зуда.

При электорофорезе мочи с применением ацетилцеллюлозы ГЭК вызывает появление парапротеиноподобного артефакта. Поэтому во время терапии гидроксиэтилкрахмалом или спустя несколько дней после ее окончания необходимо использовать альтернативные методы для выяснения вопроса о парапротеинурии (например, иммунологическая фиксация).

В первую очередь использовать кристаллоидные растворы, а растворы ГЭК следует применять, когда не удается стабилизировать состояние пациента, и когда предполагаемая польза от их применения превышает риск;

Продолжать контролировать функцию почек у всех пациентов, которым вводились растворы ГЭК, на протяжении 90 дней после окончания введения;

Прекращать введение растворов гидроксиэтилкрахмала при возникновении первых признаков ухудшения функции почек;

Прекращать введение растворов ГЭК при возникновении первых признаков развития коагулопатии; в случае повторного применения ГЭК должны быть тщательно проверены показатели свёртываемости крови;

Обращать внимание на повышение риска развития кровотечений у пациентов, подвергающихся операции на открытом сердце при проведении аорто-коронарного шунтирования.

Недостаточно данных по безопасности применения ГЭК у пациентов, подвергнувшихся хирургическим процедурам и у пациентов с травмой. Ожидаемая выгода от применения ГЭК должна быть тщательно взвешена, необходимо рассмотреть доступные варианты лечения. Будут проведены дополнительные исследования относительно применения ГЭК у пациентов с травмой и в элективной хирургии.

Беременность и период лактации

В 2-м и 3-м триместрах беременности препарат можно применять только по жизненным показаниям.

При применении этого препарата во время беременности необходимо со всей серьезностью учитывать риск анафилактических реакций и, вследствие этого - риск поражения головного мозга плода.

Опыт применения препарата в период лактации отсутствует. Поэтому при назначении препарата кормящим грудью женщинам следует соблюдать осторожность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Не выявлены.

Передозировка

Возможные симптомы: перегрузка системы кровообращения объемом жидкости, не исключается тенденция к кровотечению.

Лечение: необходимо немедленно прекратить инфузию и назначить диуретики.

При быстром введении в больших объемах можно спровоцировать развитие острой левожелудочковой недостаточности и отека легких.

В случае появления жалоб на чувство стеснения в груди, затруднения дыхания, боли в пояснице, а также при возникновении озноба, цианоза, нарушении кровообращения и дыхания необходимо прекратить введение препарата и провести соответствующую симптоматическую терапию.

Форма выпуска и упаковка

6 % по 250 мл или 500 мл, 10 % по 500 мл разливают в полипропиленовые контейнеры с одним или двумя портами. Контейнеры упаковывают в коробку из картона вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках в количестве, равном количеству контейнеров.

Гастроэнтероколит острый — довольно распространенный недуг, который относится к группе токсикоинфекций. Заболевание сопровождается воспалительными поражениями пищеварительного тракта, причем очаги в основном локализуются в тонкой и толстой кишке. Это опасное состояние, так как болезнь развивается чрезвычайно стремительно. С другой стороны, при правильно проведенном лечении симптомы недуга исчезают уже на 3-4 день.

Острый гастроэнтероколит (МКБ 10): классификация

Конечно, пациенты интересуются дополнительной информацией о данном заболевании. Так где в международной классификации болезней искать острый гастроэнтероколит? Код по МКБ-10 выглядит как К-52.

В этой группе собраны практически все виды гастроэнтеритов и колитов, включая токсические, аллергические, алиментарные, а также те формы заболевания, причины которых не удалось выяснить.

Инфекционное воспаление и его возбудители

Согласно МКБ, острый гастроэнтероколит является токсикоинфекций. Возбудители, а также токсические продукты их жизнедеятельности, могут распространяться по организму как через пищеварительную систему, так и вместе с током крови.

В зависимости от типа возбудителя острый гастроэнтероколит разделяют на несколько групп.

Наиболее распространенной формой считается бактериальная форма поражений. Воспалительный процесс возникает на фоне активности сальмонеллы, ишерихии, кишечной палочки, шигеллы и прочих бактерий.
Заболевание может иметь грибковую природу — в большинстве таких случаев в роли возбудителя выступают дрожжеподобные грибки рода Кандида.
К причинам можно отнести и попадание в организм вирусных частичек, включая ротавирус, ЕСНО-вируса и т. д.
Протозойный гастроэнтероколит (острый) развивается на фоне проникновения в организм простейших одноклеточных организмов, включая амеб, лямблий и трихомонад.

Патогенные микроорганизмы могут попадать в пищеварительную систему человека вместе с зараженными молочными продуктами, консервами, немытыми овощами и фруктами. Иногда инфекция непосредственно передается от зараженного животного или человека к здоровому. Также не стоит есть выпечку с кремовой прослойкой, если не были соблюдены все правила ее хранения.

Основные причины неинфекционных форм недуга

Острый гастроэнтероколит (код МКБ К-52) далеко не всегда связан с инфицированием организма. Есть ряд и других факторов, способствующих возникновению заболевания.

Иногда воспалительные процессы в кишечнике являются результатом аллергической реакции.
Гастроэнтероколит может возникать на фоне алкогольной интоксикации.
К развитию заболевания может привести попадание в организм ядов, солей тяжелых металлов, щелочей, кислот и прочих химически агрессивных веществ.
Нередко во время диагностики обнаруживается, что токсическое поражение связано с бесконтрольным приемом медикаментов, в частности передозировкой производных салициловой кислоты и диуретина.
Выделяют и так называемый алиментарный гастроэнтероколит. Острый воспалительный процесс в данном случае развивается на фоне неправильного питания, частого переедания, употребления слишком острой, твердой или холодной пищи, нерегулярном ее приеме, переизбытке в рационе клетчатки и жиров.

Виды гастроэнтероколита

В зависимости от характера и особенностей воспалительного процесса принято выделять несколько форм гастроэнтероколита:

геморрагическая форма — сопровождается образованием на слизистой оболочке небольших кровоточащих эрозий;
для катаральной формы характерна гиперемия и отек слизистых оболочек наряду с секрецией большого количества экссудата;
язвенный гастроэнтероколит (острый) сопровождается язвенными поражениям стенок пищеварительного тракта;
флегмозная форма характеризуется гнойным поражением, причем наиболее часто страдает слизистая оболочка желудка;
фиброзная форма считается достаточно редкой и сопровождается образованием фибринозных пленок на поверхности выстилающих тканей пищеварительного тракта.

Симптомы гастроэнтероколита

Гастроэнтероколит — острое заболевание, которое характеризуется быстрым прогрессированием. Как правило, болезнь начинается с появления болезненности в Далее возникает вздутие, повышенное газообразование, отчетливое и частое урчание в животе. Многие пациенты жалуются на сильную изжогу, частые отрыжки и неприятный горький привкус во рту.

Для заболевания характерное снижение аппетита. Пациентов мучается тошнота и сильная рвота, причем в рвотных массах могут присутствовать крупные непереваренные кусочки пищи. В первые два дня может наблюдаться задержка стула, которая затем резко переходит в диарею. В каловых массах могут присутствовать кровяные прожилки и комки слизи.

Наблюдается резкое повышение температуры - до 38-39 градусов. При осмотре пациента можно отметить образование серого налета на языке. Кожные покровы человека становятся бледнее. По мере прогрессирования заболевания нарушается обмен веществ, пациент быстро теряет вес. К перечню симптомов можно отнести головные боли, мышечную слабость, спутанность сознания. При тяжелом течении заболевания возможны обмороки.

Острый особенности течения заболевания

Согласно статистике, дети более склонны к данной токсикоинфекции из-за несовершенства иммунной системы. Естественно, клиническая картина у маленького пациента имеет некоторые особенности. В частности, заболевание начинается с лихорадки — температура резко поднимается до 38-40 градусов.

Присутствует и рвота — позывы возникают постоянно. Ребенок жалуется на боли в животе и диарею, а каловых массах нередко присутствуют примеси крови. Из-за окислительных процессов в кишечнике кал может приобретать зеленый цвет. Ребенка с подобными симптомами нужно срочно доставить в больницу, так как детский организм более подвержен обезвоживанию и сопутствующим ему неприятным последствиям.

Современные методы диагностики

В первую очередь врач проводит осмотр, выясняет все симптомы, собирает анамнез. Клиническая картина, как правило, дает основание подозревать гастроэнтероколит. Естественно, требуются дополнительные исследования, включая анализ крови (высокое количество лейкоцитов свидетельствует о наличии воспалительного процесса). Каловые и рвотные массы также обязательно отправляются на лабораторное исследование — тесты дают возможность определить не только возбудителя, но и его чувствительность к тем или иным лекарствам.

Помимо этого, важно определить, что именно стало источником инфекции (если есть подозрения именно на инфекционный гастроэнтероколит). Продукты также отправляют на лабораторный анализ. Это важно, ведь, обнаружив, как именно передается инфекция, можно предотвратить эпидемию.

Лечение гастроэнтероколита

Лечение острой формы воспаления проводится исключительно в условиях стационара, а именно - в инфекционном отделении больницы. В большинстве случаев необходима поддерживающая терапия. Если опасные продукты или яды были употреблены недавно, проводится промывание желудка. Кроме того, пациентам назначают сорбенты, а также препараты, которые ускоряют выведение из организма токсических веществ (включая и те, которые появились в результате метаболизма патогенных микроорганизмов).

Поскольку гастроэнтероколит сопряжен со значительной потерей жидкости, показано обильное питье и прием «Регидрона» — это поможет восстановить водно-солевой баланс в организме. При обильной рвоте пациентам могут назначить «Церукал», «Реглан» или другие противорвотные средства (как правило, вводятся внутривенно из-за постоянных рвотных спазмов). А вот применение антидиарейных лекарств не рекомендуется.

Безусловно, важной частью терапии является питание. Правильно составленный рацион поможет ускорить процесс выздоровления больного. Пища должна быть легкой, но вместе с тем обеспечивать организм необходимыми питательными веществами. Хорошо на состоянии пациента скажутся каши, овощные и фруктовые супы.

Обязательно нужно исключить из рациона жареные и жирные блюда, острые и копченые продукты, пряности, кислые фрукты, словом, все, что может раздражать слизистую оболочку кишечника. Также стоит строго ограничить количество черного хлеба, молока, различных фруктовых компотов.

Оптимальным вариантом является дробное питание, причем есть нужно часто (6-7 раз в день), но небольшими порциями — это обеспечит быстрое переваривание пищи. Поскольку острый гастроэнтероколит сопряжен с обезвоживанием, нужно соблюдать употребляя в день не менее 2-3 литров очищенной воды.

Все эти мероприятия помогают не только избавиться от болезни, но также восстановить функции пищеварительной системы.

N-гидроксиэтилкрахмал; Венофундин; Волекам; Волювен; Гемохес; Гидроксиэтилированный крахмал; Гидроксиэтилкрахмал; Гидроксиэтилкрахмал-Эском; ГиперХаес; ГЭК; Инфукол (Инфукол ГЭК); Оксиэтилкрахмал; Плазмалин; Полигидроксиэтилкрахмал; ПолиХэс; РеоХес (РеоХес 130, 200); Рефортан (Рефортан ГЭК, плюс); Стабизол (Стабизол ГЭК); Тетраспан (Тетраспан 6, 10); Хаес-Стерил.

Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) - средство для восполнения недостающего объема циркулирующей крови и устранения гиповолемии. Профилактика и лечение шоков: геморрагического, травматического, септического, ожогового.

Активное-действующее вещество:
Гидроксиэтилкрахмал / Гидроксиэтилированный крахмал / ГЭК / Полигидроксиэтилкрахмал / Оксиэтилкрахмал / Hydroxiethyl starch / Polyhydroxiethyl starch.

Лекарственные формы:
Раствор для инфузий.

Гидроксиэтилкрахмал, оксиэтилкрахмал

Свойства / Действие:
Гидроксиэтилкрахмал (оксиэтилкрахмал) - заменитель плазмы и других компонентов крови. Коллоидный плазмозамещающий раствор. Увеличивает объем циркулирующей крови (ОЦК).
Гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК) - высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков глюкозы . Источником получения ГЭК служит нативный крахмал (аминопектин), который подвергается расщеплению с целью получения молекул с определенной молекулярной массой, а также гидроксиэтилированию, при котором свободные гидроксильные группы остатков глюкозы замещаются гидроксиэтиловыми группами. Последнее способствует уменьшению скорости гидролиза аминопектина сывороточной амилазой и увеличению длительности его пребывания в крови. Степень гидроксиэтилирования определяется показателем "степень замещения". Для препаратов Гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) средняя молекулярная масса и степень замещения являются наиболее важными факторами, которые определяют эффективность и длительность их объемзамещающего эффекта. В зависимости от молекулярной массы и степени замещения препараты ГЭК подразделяют на группу Pentastarch (пентакрахмал) и группу Hetastarch (хетакрахмал). Пентакрахмал - препарат ГЭК со средней молекулярной массой 200000 дальтон и степенью замещения около 0.5 (200/0.5); хетакрахмал имеет более высокую молекулярную массу - 450000-480000 дальтон и более высокую степень замещения - 0.6-0.8 (450/0.7). Хетакрахмал по сравнению с пентакрахмалом вызывает более длительный плазмозамещающий эффект. Однако, в отдельных случаях он может оказывать негативное влияние на свертывающую систему крови (у пентакрахмала эта способность выражена в меньшей степени). За счет способности связывать и удерживать воду Гидроксиэтилкрахмал обладает способностью увеличивать ОЦК на 85-100% от введенного объема (плазмозамещающее действие устойчиво сохраняется в течение 4-6 ч). Гидроксиэтилкрахмал восстанавливает нарушенную гемодинамику, улучшает микроциркуляцию, реологические свойства крови (за счет снижения показателя гематокрита), уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов. Сходство структуры гидроксиэтилкрахмала со структурой гликогена объясняет высокий уровень переносимости и практическое отсутствие побочных реакций.

Показания:
Профилактика и лечение гиповолемии при:

хирургических вмешательствах (геморрагический шок, массивная кровопотеря, нарушения микроциркуляции, артериальная гипотензия в послеоперационном периоде);

травматических поражениях (травматический шок);

инфекциях (септический шок);

ожогах (ожоговый шок);

для проведения изоволемической гемодилюции (в т.ч. предоперационная, при венозном тромбозе, при перемежающейся хромоте, внезапном ишемическом инсульте, внезапной глухоте);

для уменьшения использования донорской крови при операциях (дополнительно для 6%-го раствора).

Способ применения и дозы:
Внутривенно капельно. Продолжительное внутривенное вливание Гидроксиэтилкрахмала с помощью капельницы.
Хетакрахмал применяется в виде 6% раствора, пентакрахмал - 6 и 10% растворов.
Первые 10-20 мл следует вводить медленно и при строгом контроле за состоянием пациента, ввиду невозможности полного исключения анафилактоидных реакций.
Доза и скорость введения устанавливаются индивидуально, в зависимости от выраженности нарушений гемодинамики, тяжести состояния пациента, степени кровопотери и гемоконцентрации (значения гематокрита).
При гиповолемии и шоке (для восполнения ОЦК) - 500-1500 мл, максимальная суточная доза - 20 мл/кг 10% раствора ГЭК или 33 мл/кг 6% раствора ГЭК. При геморрагическом шоке вводят со скоростью до 20 мл/кг/ч. При септическом и ожоговом шоке скорость инфузии несколько меньше. У детей в возрасте до 10 лет скорость инфузии не должна превышать 15 мл/кг/ч.
У пациентов без риска возникновения сердечно-сосудистого или легочного осложнения, продолжительность терапии устанавливают по величине гематокрита (должен быть не ниже 30%).
При терапевтической гемодилюции применяют по многодневной или многонедельной инфузионным схемам.
При многонедельной инфузионной схеме вливание проводят 2-3 раза в неделю по 250-500 мл, со скоростью 125-250 мл/ч, продолжительность терапии - обычно 3-6 нед.
Во многих случаях рекомендуется адаптация введенного объема препарата (а при необходимости - кровопускание) к гемодинамическим и/или гемореологическим показателям (центральное венозное давление - 15 мм рт.ст., гематокрит - 38-42 и др.).
При параллельном заборе крови необходимо следить за тем, чтобы ни в один из моментов времени не возникло гиповолемическое состояние (инфузия проводится либо параллельно с кровопусканием, либо перед ним, а введенное количество должно быть больше, чем количество отбираемой крови). Суточная доза аналогична таковой для восполнения ОЦК.

Противопоказания:
Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) нельзя применять при гиперволемии, состояниях гипергидратации (отеки), в случаях тяжелой застойной сердечной недостаточности, острой левожелудочковой недостаточности, черепномозговой травме с повышением внутричерепного давления, внутричерепного кровотечения, артериальной гипертензии, отказе почек в сочетании с олигурией или анурией, а также при содержании креатинина в сыворотке > 2,0 мг/дл, тяжелых геморрагических диатезах (выраженные нарушения свертывания крови) и известной повышенной чувствительности пациента к гидроксиэтилкрахмалу (ГЭК).
Особую осторожность рекомендуется проявлять в отношении пациентов с отеком легких, хроническими заболеваниями печени или дегидратацией с сужением внеклеточного пространства, гипохлоремией, гипонатриемией, гипокалиемией. Учитывая результаты проведенных исследований, рекомендуется также проявлять осторожность при недостатке фибриногена (гипофибриногенемия).

Применение в период беременности и лактации:
На ранних стадиях беременности Гидроксиэтилкрахмал назначается только по жизненным показаниям.

Побочное действие:
Сообщалось об отдельных случаях анафилактоидных реакций на гидроксиэтилкрахмал: кожные проявления, зуд, головокружение, тошнота, рвота, бронхоспазм, тахикардия, понижение АД, боль в области почек, шок, остановка дыхания и сердечной деятельности.
Тяжелые реакции непереносимости, сопровождающиеся шоком и угрожающими жизни симптомами, исключительно редки. При возникновении анафилактоидных реакций введение Гидроксиэтилкрахмала должно быть прекращено, больного необходимо перевести в лежачее положение с опущенным головным концом, освободить дыхательные пути; затем – в/в вводят эпинефрин , предварительно разбавив 1 мл раствора (1:1000) до 10 мл - сначала медленно вводят 1 мл полученного раствора (0.1 мг), контролируя при этом пульс и АД; введение эпинефрина можно повторить. Затем в/в назначают 5% раствор человеческого альбумин а (для восполнения ОЦК), ГКС (250-1000 мг преднизолон а), антигистаминные препараты. Пациенты должны находиться под непрерывным медицинским наблюдением, дополнительные терапевтические меры должны приниматься в зависимости от состояния пациентов.
Уровень амилазы в сыворотке после вливания Гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) заметно возрастает, однако через 3-5 дней снова приходит в норму. Диагностические или терапевтические мероприятия не требуются.
При введении высоких доз Гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) не исключена возможность наступления повышенной кровоточивости (эффект разжижения, иногда возможно и специфическое действие препарата). Поэтому увеличивать дозировку до значения, превышающего максимально рекомендованное, следует только в исключительных случаях.

Особые указания и меры предосторожности:
Первые 10-20 мл Гидроксиэтилкрахмала следует вводить медленно, внимательно наблюдая за состоянием пациента, ввиду невозможности полного исключения анафилактоидных реакций.
При шоковых состояниях, обусловленных, главным образом, потерей воды и электролитов (сильная рвота, понос, ожоги), после начального лечения с применением Гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) рекомендуется дальнейшее лечение с помощью сбалансированного раствора электролитов.
Лечение Гидроксиэтилкрахмалом следует проводить под контролем ОЦК, содержания ионов, лейкоцитов, тромбоцитов, Hb в плазме, показателей свертывания крови, функции почек (особенно у новорожденных и детей до 3 лет, в виду особенностей водно-электролитного статуса).
В начале терапии требуется проводить контроль содержания креатинина в сыворотке. При предельных значениях уровня креатинина (1.2-2 мг/дл или 106-177 мкмоль/л - компенсированная почечная недостаточность) необходимо тщательно взвешивать возможность и необходимость проведения терапии и обязательно осуществлять частый контроль жидкостного баланса, а также показателей задержки мочи.
Следует иметь в виду, что Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) может оказывать влияние на клинико-химические показатели (глюкозу, белок, СОЭ, липиды, холестерин, удельный вес мочи).
Повышенные дозы Гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) вызывают эффект разжижения и приводят к снижению гематокрита, а также к снижению концентрации гемоглобина и протеина плазмы. Значения гемоглобина ниже 10% и гематокрита ниже 27% считаются критическими. Начиная с показателей общего белка < 5,0%, показано введение альбумина. При потерях крови свыше 20-25% циркулирующего объема крови обязательно показано дополнительное введение эритроцитов.
При лечении пациентов, группа крови которых не установлена, необходимо иметь в виду, что введение больших объемов гидроксиэтилкрахмала может влиять на реакцию агглютинации и обулавливать ложные результаты при определении группы крови.
Использовать только прозрачные до слабо опалесцирующих и бесцветные до окрашенных не более интенсивно, чем в слабо-желтый цвет растворы.
Использовать только растворы в неповрежденных емкостях!
Только для разового пользования.

Лекарственное взаимодействие:
Не смешивать Гидроксиэтилкрахмал с другими лекарственными средствами в одной емкости и в одной системе.
При одновременном применении с аминогликозидными антибиотиками (гентамицин , канамицин) Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) способен потенцировать их нефротоксичность.

Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25С!
Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте!
Использование растворов по истечении срока годности не разрешается.

Отпускается по рецепту врача.

(INFUKOLL ® HES)

Регистрационный номер : Р N014908/01-2003

Торговое название препарата : ИНФУКОЛ ГЭК

Международное непатентованное название (МНН) :

Химическое рациональное название : Поли(о-2-гидроксиэтил)крахмал

Лекарственная форма : раствор для инфузий

Состав : 1 л раствора содержит:

Описание : бесцветная или желтоватая, прозрачная или слабо опалесцируюшая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа : плазмозамещающее средство
Код ATX В05АА07

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Инфузионный раствор ИНФУКОЛ ® ГЭК - это 6% или 10% изотонический раствор синтетического коллоида гидроксиэтилкрахмала, получаемого из картофельного крахмала. Физико-химические параметры оригинальной субстанции препарата ИНФУКОЛ ® ГЭК обеспечивают высокую терапевтическую эффективность при гиповолемии и шоке, а также при использовании для терапевтической гемодилюции за счет нормализации центральной и периферической гемодинамики, микроциркуляции, улучшения доставки и потребления кислорода органами и тканями, восстановления порозных стенок капилляров (нормализации проницаемости сосудистой стенки), снижения локальной воспалительной реакции, активизации полноценного иммунного ответа, мобилизации форменных элементов крови из физиологического депонирования и вовлечения их в активный метаболизм на фоне умеренной гемодилюции. За счет способности связывать и удерживать воду препарат обладает волемическим действием в пределах 85 - 100% и 130 -140% (для 6% и 10% раствора соответственно) введенного объема, которое устойчиво сохраняется в течение 4 - 6 часов. Кроме того, препарат улучшает реологические свойства крови за счет снижения показателя гематокрита, уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов. ИНФУКОЛ ® ГЭК депонируется в клетках ретикуло-эндотелиальной системы без проявлений токсического действия на печень, легкие, селезенку и лимфоузлы. Под действием амилазы сыворотки ИНФУКОЛ ® ГЭК расщепляется до низкомолекулярных фрагментов (менее 70000 дальтон), которые удаляются почками. Сходство структуры ИНФУКОЛ ® ГЭК со структурой гликогена объясняет высокий уровень переносимости и практически полное отсутствие побочных реакций. Установлено, что препарат не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Фармакокинетика
На момент к, 12 часам после введения препарата время полувыведения составляет 4,94 ч. Показатель клиренса составляет 7,33 мл/мин. Максимальная концентрация препарата в сыворотке составляет 11,1±2,7 мг/мл; на третий день после введения в сыворотке определяются следовые количества гидроксиэтилкрахмала. В течение первых 12 часов после начала введения препарата в моче присутствует 24,48±3,93 г гидроксиэтилкрахмала (49% от введенного количества).

Показания к применению :
Профилактика и лечение гиповолемии и шока в связи с операциями, острыми кровопотерями, травмами, ожогами и инфекциями. Нарушения микроциркуляции, терапевтическое разведение крови (гемодилюция), в том числе в терапии ишемических инсультов, фето-плацентарной недостаточности и гестозов у беременных женщин, фосфолипидного синдрома у женщин, ЭКО, полицитемии у новорожденных, облитерирующих поражений сосудов нижних конечностей, хронических обструктивных заболеваний легких и т.п.

Противопоказания
Гипергидратация, гиперволемия, декомпенсированная сердечная недостаточность, почечная недостаточность с декомпенсированной олигоурией или анурией, аллергия на крахмал, кардиогенный отек легких, внутричерепные кровотечения, выраженные нарушения свертываемости крови.

С осторожностью :

В первые три месяца беременности.
При геморрагических диатезах.
При внутричерепной гипертензии.
При состояниях дегидратации (требуется проведение предварительной корректирующей терапии) и выраженных нарушениях водно-электролитного баланса.

Способ применения и дозы:

Препарат ИНФУКОЛ ® ГЭК предназначен для внутривенных инфузий. При отсутствии других предписаний препарат ИНФУКОЛ ® ГЭК вводят внутривенно капельно в соответствии с потребностью замещения объема циркулирующей жидкости или требуемым уровнем гемодилюции в следующих возрастных дозировках:

Возрастная группа	Среднесуточная доза, мл/кг массы тела		Максимальная суточная доза, мл/кг массы тела
Возрастная группа	6% раствор	10% раствор	6% раствор	10% раствор
Взрослые и дети старше 12 лет	33	20	33	20
Дети от 6 до 12 лет	15-20	10-15	33	20
Дети от 3 до 6 лет	15-20	10-15	33	20
Новорожденные и дети до 3 лет	10-15	8-10	33	20

Суточная доза и скорость внутривенного введения рассчитываются в зависимости от кровопотери, концентрации гемоглобина и показателя гематокрига. У молодых больных без риска поражения сердечно-сосудистой системы и легких пределом применения препарата ИНФУКОЛ ® ГЭК считается показатель гематокрига, равный 30% и менее.
Максимальная суточная доза : до 33 и 20 мл препарата (для 6% и 10% раствора соответственно) на 1 кг массы тела в сутки (2,0 г гидроксиэтилкрахмала на 1 кг массы тела в сутки).
Максимальная скорость инфузии : зависит от исходных показателей гемодинамики и составляет примерно 20 мл на 1 кг массы тела в час.

Побочное действие :

Возможны аллергические реакции и крайне редко анафилактоидные реакции на гидроксиэтилкрахмал.
Слишком быстрое внутривенное введение, также как применение слишком больших доз могут приводить к нарушениям гемодинамики.
Изредка может возникать упорный, но обратимый кожный зуд.
Введение препарата оказывает влияние на результаты определения активности амилазы сыворотки крови, что не связано с клиническими проявлениями панкреатита. Препарат ИНФУКОЛ ® ГЭК можно использовать при консервативном и хирургическом лечении больных с деструктивным панкреатитом.

Передозировка
О случаях передозировки препарата ИНФУКОЛ ® ГЭК не сообщалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости и в одной системе.

Особые указания :

У новорожденных и детей до трех лет рекомендуется придерживаться среднесуточной дозы препарата. В связи с особенностями водно-электролитного статуса у детей рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем гидратации и содержанием электролитов.
Необходимо контролировать ионограмму сыворотки.
Необходимо следить за достаточным введением и балансом жидкости.
При проведении лечения следует контролировать функцию почек.
При возникновении реакций непереносимости следует немедленно прекратить внутривенное введение препарата и провести необходимые неотложные мероприятия.
Учитывая возможные анафилактоидные реакции, первые 10-20 мл препарата ИНФУКОЛ ® ГЭК следует вводить медленно, при тщательном наблюдении за состоянием больного.
Следует учитывать риск перегрузки системы кровообращения при слишком быстром введении или слишком высокой дозе препарата.
При лечении фето-плацентарной недостаточности и гестозов у беременных женщин с повышенным артериальным давлением лечение следует проводить на фоне гипотензивной терапии.
Введение препарата больным сахарным диабетом не сопровождается повышением уровня глюкозы в крови, поэтому препарат ИНФУКОЛ® ГЭК может быть использован при консервативном и хирургическом лечении данной категории пациентов.
Применять препарат ИНФУКОЛ ® ГЭК только, если раствор прозрачен, а упаковка не повреждена!

Формы выпуска :
Флаконы по 100,250 и 500 мл, полимерные мешки по 250 и 500 мл.

Условия хранения :
При температуре не выше 25 °С! и в недоступном для детей месте!
Не использовать препарат ИНФУКОЛ ® ГЭК по истечении указанного на упаковке срока годности!

Срок годности :
5 лет для препарата в стеклянных флаконах; 3 года для препарата в полимерных мешках.
Не использовать препарат после даты окончания срока годности, указанной на упаковке.

Условия отпуска из аптек :
По рецепту.

Производитель :
«Зерумверк Бернбург АГ»,
Германия. Халлеше Ландштрассе 105 б, 06406, Бернбург.
Московское представительство:
101000, Москва Главпочтамт, а/я 370.

1 Проф. Мартин Вестфаль, M.D., Ph.D., 2 проф. Майкл Ф. М. Джеймс, M.D., Ph.D.,
3 проф. Сибилла Козек-Лангенекер, M.D., Ph.D.,
4 проф. Рето Стокер, M.D., Ph.D., проф. Бертран Гвиде, M.D.,
5 проф. Хьюго Ван Акен, M.D., Ph.D.,
1 FRCA, FANZCA

1 Отделение анестезиологии и интенсивной терапии, Больница Университета г. Мюнстера, Германия;
2 Кафедра анестезиологии, Медицинская школа Университета г. Кейптаун, Южная Африка;
3 Отделение анестезиологии, общей интенсивной терапии и лечения боли, Медицинский Университет г. Вены, Австрия;
4 Отдел хирургической интенсивной терапии, Больница Университета г. Цюрих, Швейцария;
5 Больница св. Антуана, Отделение реанимации, Париж,Франция.

Появление нового поколения гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК) способствовало возобновлению интереса к изучению их потенциала. Применение препаратов ГЭК первого и второго поколения в высоких дозах оказывало отрицательное воздействие на функцию почек, систему свертывания крови и вело к накоплению их в тканях, что ограничивает их применение в клинике. Новые препараты ГЭК имеют меньшую степень молярного замещения и молекулярную массу in vivo , в связи с чем их метаболизм и выведение из крови происходят быстрее. В настоящем обзоре рассматриваются различия между поколениями ГЭК. Особое внимание уделяется более высокой безопасности препаратов третьего поколения, которая достигается без потери эффективности препарата, что противоречит допущению, согласно которому эффективность препаратов ГЭК напрямую связана с их концентрацией в плазме. Также рассматривается влияние источника действующего вещества на структуру и фармакокинетические свойства препарата. Кроме этого, анализируется роль несущего раствора.

В систематическом обзоре RECENT, посвященном рандомизированным клиническим исследованиям по применению инфузионной терапии при различных видах хирургического лечения, не было выявлено убедительных данных, на основании которых можно было бы утверждать, что какой-либо вид инфузионной терапии превосходит другие. Также не было получено достаточных доказательных данных, на основании которых можно было бы определить оптимальный объем инфузионной терапии при плановых хирургических вмешательствах. 1 Поэтому был сделан вывод, что для каждого вида хирургического вмешательства должны быть выработаны свои рекомендации по инфузионной терапии, проводимой в периоперационном периоде. В связи с отсутствием убедительных доказательных данных о превосходстве того или иного подхода инфузионная терапия должна быть индивидуализированной и направленной на достижение конкретных целей. В настоящее время представляется, что проведение инфузионной терапии с ограничением ее объема пациентам, подвергающимся колоректальным хирургическим вмешательствам, обеспечивает более благоприятные результаты, чем ее проведение без ограничений. В то же время, у пациентов, у которых развивается системная воспалительная реакция, «агрессивная» инфузионная терапия оказывает более благоприятное действие, что было показано Rivers с сотр. 2 и поддерживается в современных рекомендациях по лечению сепсиса. 3

Это соответствует выводам Brandstrup , который провел критический анализ имеющихся доказательных данных по стандартной инфузионной терапии и влиянию инфузионной терапии на исходы хирургического лечения. 4 Этот автор констатирует, что выбор стандартной инфузионной терапии, как правило, не осуществляется на основе доказательных данных, а методологические недостатки работ, в которых производились попытки ограничения объема инфузионной терапии, привели к тому, что вместо ограничения жидкости проводилось простое восполнение дефицита жидкости. Поэтому, рекомендуется восполнять дефицит жидкости и избегать введения ее в избыточном объеме, что является отголоском более ранних рекомендаций по введению в практику интраоперационной целенаправленной инфузионной терапии. 5

Несмотря на отсутствие четких рекомендаций по любым видам инфузионной терапии, широко обсуждаются относительные достоинства кристаллоидов и коллоидов, а также различных видов коллоидов. Как недавно было отмечено Boldt в редакционной статье, «исследователи, которые показывают, что кристаллоиды лучше, всегда получают результаты, свидетельствующие о том, что они лучше, а сторонники коллоидов всегда получают результаты в пользу коллоидов». 6 В настоящем обзоре не делается попыток вступить в эти дискуссии. В нем рассматриваются накопленные к настоящему времени знания по одному из видов синтетических коллоидов, а именно – гидроксиэтилкрахмалам (ГЭК), и особое внимание уделяется вопросу их безопасности. В течение последних нескольких лет был достигнут значительный прогресс в этой области. ГЭК нового поколения существенно отличаются по своим свойствам от ранних препаратов. Если индивидуализированная терапия является наиболее эффективной, необходимо иметь представление о том, что может дать пациенту применение различных видов ГЭК.

Эволюция препаратов ГЭК: от гетакрахмала к тетракрахмалу.

Первый препарат ГЭК, Hespan® (ДюПонт Фармасьютикалс, Уиллингтон, шт. Делавэр), появился в США в 1970-х годах. После этого было создано несколько поколений препаратов ГЭК, которые отличались друг от друга по величине средней молекулярной массы (ММ), степени молярного замещения (МЗ) и величине отношения С 2 /С 6 . Гидроксиэтилкрахмалы описывают тремя числами, например 10% ГЭК 200/0,5 или 6% ГЭК 130/0,4. Первое число отражает концентрацию раствора, второе – среднюю молекулярную массу, выраженную в килодальтонах (кДа) и третье число, являющееся наиболее важным, - степень молярного замещения. Все эти показатели имеют очень большое значение для фармакокинетики ГЭК (таблица 1 ).

Таблица 1.
Характеристики препаратов гидроксиэтилкрахмала

	Концентрация и растворитель	Средняя молекуляр. масса, кДа	Степень моляр. замещ-я	Отнош-е С 2 /С 6	Макс. суточная доза, мл/кг
ГЭК 670/0,75	6% сбалансированный раствор	670	0,75	4,5:1	20
ГЭК 600/0,7	6% физиологический раствор	600	0,7	5:1	20
ГЭК 450/0,7	6% физиологический раствор	480	0,7	5:1	20
ГЭК 200/0,62	6% физиологический раствор	200	0,62	9:1	20
ГЭК 200/0,5	6% физиологический раствор	200	0,42	5:1	33
ГЭК 130/0,42	6% физиологический раствор	130	0,42	6:1 6:1	50
ГЭК 130/0,42	6% сбалансированный раствор 10% сбалансированный раствор	130	0,4	6:1	50
ГЭК 130/0,4	6% физиологический раствор 10% физиологический раствор	130	0,4	9:1	50
ГЭК 130/0,4	6% сбалансированный раствор	130	0,4	9:1	50
ГЭК 70/0,5	6% сбалансированный раствор	70	0,5	3:1	20

Источник: Kozek - Langenecker с сотр. 39 и Boldt с сотр. 104

Концентрация

Концентрация влияет, главным образом, на начальное волемическое действие: растворы ГЭК 6% являются изо-онкотическими in vivo ; 1 л раствора замещает около 1 л крови. Растворы с концентрацией 10% являются гиперонкотическими. Увеличение ОЦК при их введении значительно превосходит объем введенного раствора (около 145%). (Краткая характеристика лекарственного средства Hemohes 10%. Представлена на веб-сайте www.fachino.de Доступ 15 мая 2009 г. Краткая характеристика лекарственного средства HAES - Steril 10%. Представлена на веб-сайте www.fachino.de Доступ 15 мая 2009 г. )

Молекулярная масса

Так же как и все другие синтетические коллоиды ГЭК представляют собой полидисперсную систему, содержащую частицы, молекулярные массы которых составляют достаточно широкий диапазон. При определении массы частицы или относительной молекулярной массы в полидисперсной системе получают среднее значение, величина которого зависит от используемого метода расчета. ММ можно представить двумя способами: ММ, усредненная по массе, (M w) и ММ, усредненная по количеству частиц, (М n).

ММ, усредненная по количеству частиц, М n , рассчитывается следующим образом:

M n =∑n i M (i)/∑n i

ММ, усредненная по массе, (M w), рассчитывается следующим образом:

M w =∑n i {M(i)} 2 /∑n i M(i)

где n i и M (i) – количество частиц i и относительная молекулярная масса частиц i , соответственно .

ММ, усредненная по массе, в большей степени зависит от более крупных молекул в системе и ее величина выше, чем величина ММ, усредненной по количеству частиц. Отношение M w / M n является индексом полидисперсности системы. При введении полидисперсного коллоидного раствора в систему кровообращения малые молекулы, размеры которых ниже величины почечного порога (45-60 кДа 7), быстро выводятся, в то время как более крупные молекулы остаются в системе кровообращения в течение более длительного времени, которое зависит от их размеров и скорости распада. Осмотическая эффективность определяется количеством частиц, а не размерами молекулы. В связи с этим экскреция частиц малого размера приводит к непрерывному снижению осмотической эффективности вводимого раствора. Она компенсируется постоянным образованием онкотически активных молекул, образующихся в результате распада более крупных фрагментов. Средняя ММ представленных на рынке препаратов находится в диапазоне от 670 кДа до 70 кДа (таблица 1 ). Однако, физико-химические свойства, метаболизм и экскреция преимущественно определяются степенью МЗ и характером замещения. In vitro МЗ оказывает слабое влияние на накопление препарата в плазме, однако фармакокинетические свойства препаратов ГЭК с одинаковой ММ и разной степенью МЗ значительно отличаются, например, препараты ГЭК 200/0,62 и ГЭК 200/0,5. 8

Степень молярного замещения.

Количество гидроксиэтильных групп, соединенных с частицами безводной глюкозы в полимере ГЭК, варьирует. Это замещение способствует увеличению растворимости крахмала в воде, и, в той или иной степени, обусловливает снижение скорости разрушения полимера крахмала под действием амилазы. Также как и в отношении ММ, имеется два способа расчета степени замещения в полимере крахмала. Посредством первого из них степень замещения, рассчитывается путем деления количества остатков безводной глюкозы, в которых имеются замещающие гидроксиэтильные группы, на общее количество остатков безводной глюкозы:

СЗ= G s /G t ,

где СЗ – степень замещения, G s – количество остатков безводной глюкозы, в которых имеются замещающие гидроксиэтильные группы, и G t – общее количество остатков безводной глюкозы в полимере. Используя второй способ, получают степень молярного замещения (СМЗ), которую рассчитывают как среднее число гидроксиэтильных групп, прореагировавших с остатками безводной глюкозы, по следующей формуле:

СМЗ= (W H /(1- W H))*162/44

где W H – массовая доля гидроксиэтильных групп в полимере. Числа отражают молекулярную массу гидроксиэтильной группы (44) и остатка безводной глюкозы (162). На каждый остаток безводной глюкозы может приходиться более чем одно замещение; поэтому, в результате такого расчета, как правило, получается, более высокая величина, чем степень замещения. Степень МЗ, таким образом, является средним числом гидроксиэтильных групп, приходящихся на одну молекулу глюкозы. Число 0,7 в описании препарата ГЭК означает, что в среднем на 10 молекул глюкозы приходится 7 гидроксиэтильных остатков. Крахмалы с таким уровнем замещения называют гетакрахмалами. Подобную терминологию используют для обозначения и других уровней замещения: гексакрахмал (СМЗ=0,6), пентакрахмал (СМЗ=0,5), тетракрахмал (СМЗ=0,4). Остатки безводной глюкозы, в которых замещение отсутствует, более доступны ферментативному расщеплению посредством a -амилазы. Гидроксиэтилирование способствует замедлению скорости ферментативного расщепления молекулы ГЭК и увеличению времени ее циркуляции в кровеносном русле. Как будет показано ниже, препараты ГЭК ранних поколений, имеющие высокую степень МЗ, накапливаются в плазме в отличие от тетракрахмалов последнего поколения.

Отношение С 2 / С 6

Характер гидроксиэтилирования также оказывает значительное влияние на фармакокинетические свойства, однако это может упускаться из вида, так как данные о нем не указываются в обычной характеристике продукта, отражающей лишь ММ и СМЗ. Гидроксиэтилирование субъединиц глюкозы обычно происходит с участием атомов углерода C 2 и С 6 (рис. 1 ).

Гидроксиэтильные группы, находящиеся в положении атома С 2 , в большей степени препятствуют доступу a -амилазы к субстрату, чем гидроксиэтильные группы, соединенные с атомом C 6 . 9 Исходя из этого, можно ожидать, что препараты ГЭК с высокой величиной отношения С 2 / С 6 будут распадаться медленней. В исследовании, проведенном Jung с сотр. 10 , было выполнено сравнение двух растворов ГЭК с одинаковыми ММ и СМЗ (ГЭК 200/0,5) и различающейся величиной отношения С 2 / С 6 при использовании у 6 добровольцев. Было отмечено, что площадь под кривой концентрации препарата в плазме была больше в группе пациентов, получавших препарат с более высокой величиной отношения С 2 / С 6 , подтверждая, что ее увеличение способствует снижению интенсивности гидролиза посредством a -амилазы. Продолжительность периода, в течение которого сохранялась гемодилюция, в этой группе также была выше.

В исследовании, выполненном Treib с сотр. 11 , в котором приняли участие пациенты с цереброваскулярными заболеваниями, было проведено сравнение двух пентакрахмалов (10% ГЭК 200/0,5), отличающихся только по величине отношения С 2 / С 6 . В группе, получавшей ГЭК с меньшей величиной отношения С 2 /С 6 , концентрация препарата в плазме была ниже, начиная с 3 дня (рис. 2 ), а ММ in vivo в плазме при использовании этого раствора ГЭК снижалась в гораздо большей степени.

В ряде исследований, проведенных с участием добровольцев и пациентов, подвергающихся кардиохирургическим и другим вмешательствам, было отчетливо показано, насколько эти структурные различия между поколениями препаратов оказывают влияние на фармакокинетические свойства.

Исследования фармакокинетики.

Таблица 2.

после однократного введения здоровым добровольцам (начало).

	Доза, г	С max , мг/мл	Т ½α, часы	Т ½β, часы	Т ½ центр, часы
HES 670/0,75 (6%) 13	0,6/ кг	13	6,3*	46 ,4†	данных нет
HES 450/0,7§ (6%) 14	30	7,8	данных нет	300¶	данных нет
HES 200/0,62 (6%) 12	30	5,2	5,08	69,7	44,42
HES 200/0,5 (6%)	30	6	данных нет	данных нет	данных нет
HES 200/0,5 (10%) 12	50	8,0	3,35	30,6	7,12
HES 130/0,4 (6%) 19	26,3	3,7	1,39#	12,0031#	1,55
HES 130/0,42 (6%) 34	60	10,10		12,0142
HES 130/0,4 (10%) 19	44,1	6,5	1,54#	12,8#	1,82

Таблица 2.
Фармакокинетика различных препаратов гидроксиэтилкрахмала (ГЭК)
после однократного введения здоровым добровольцам (продолжение).

	ППК (бесконечность), мгмл -1 ч -1	Клиренс, мл/мин	Длит-сть введения, мин
HES 670/0,75 (6%) 13	926,0	0,98	20‡
HES 450/0,7 § (6%) 14	данных нет	данных нет	60
HES 200/0,62 (6%) 12	данных нет	1,23	30
HES 200/0,5 (6%)	данных нет	4,88	15
HES 200/0,5 (10%) 12	данных нет	9,24	30
HES 130/0,4 (6%) 19	14,3	31,4	30
HES 130/0,42 (6%) 34	58**††	19	30
HES 130/0,4 (10%) 19	28,8	26,0	30

Источники данных: Lehmann c сотр., 34 Jungeinrich с сотр., 138 и Краткая характеристика лекарственного средства Тетраспан (†† Краткая характеристика лекарственного средства Тетраспан 6%; представлено на веб-сайте www. fachinfo.de ; доступ – май 2009 г.)
* Среднее значение для периода времени с 0 до 8 часов;
† среднее значение для периода времени 7-10 сут;
‡ рассчитано исходя из массы тела 70 кг;
§ данные этикетки, на самом деле 670/0,75;
¶ для периода с 7 по 28 дней после завершения лечения;
# независимо от модели;
** определялась после введения 1000 мл; во всех других исследованиях использовался объем 500 мл.
ППК- площадь под кривой концентрации препарата в плазме; С max максимальная концентрация в плазме; Т ½ α период полураспределения; Т ½ β период полувыведения; Т? центр период полувыведения из центрального компартмента.

Таблица 3.
Фармакокинетика и остаточная концентрация в плазме
различных препаратов ГЭК после многократного введения здоровым добровольцам. (начала)

	Кумулятивная доза, г	Длительность периода лечения, сут	Концентрация в плазме через 24 ч после последнего введения мг/мл	Клиренс, мл/мин
ГЭК 450/0,7 15	90	3 (3 × 30 г)	9,6	<1
ГЭК 200/0,62† 8	150	5 (5 × 30 г)	7,8	0,983‡
ГЭК 200/0,5† 8	250	5 (5 × 50 г)	3,4	4,86‡
ГЭК 200/0,5 139	250	5 (5 × 50 г)	3,4	н/д
ГЭК 130/0,42 140	250	5 (5 × 50 г)	0,7	н/д
ГЭК 130/0,4 20	500	10 (10 × 50 г)	<0,5	22,8§
ГЭК 70/0,5 7	250	5 (5 × 50 г)	3,0	н/д

Таблица 3.
Фармакокинетика и остаточная концентрация в плазме различных препаратов ГЭК
после многократного введения здоровым добровольцам. (продолжение)

	Т ½;α, часы	Т ½β, часы	Т ½ центр, часы	ППК, мгмл -1 ч -1
	Т ½;α, часы	Т ½β, часы	Т ½ центр, часы	Сутки 1	Последние сутки*
ГЭК 450/0,7 15	н/д	н/д	н/д	н/д	>>сут 1
ГЭК 200/0,62† 8	0,568	11,6	211	508	>>сут 1
ГЭК 200/0,5 † 8	0,389	6,98	113	171	>>сут 1
ГЭК 200/0,5 139	н/д	н/д	н/д	62,6	96,2
ГЭК 130/0,42 140	3,81**	н/д	н/д	28,41	36,57
ГЭК 130/0,4 20	1,14	9,1¶	н/д#	32,8	35,7
ГЭК 70/0,5 7	н/д	н/д	н/д	н/д	>>сут 1

* Сутки 3, 5 или 10 соответственно длительности лечения;
† трех-компартментная модель;
‡ принимая в рассмотрение сутки с 1 по 5;
§ сутки 1: 23,7; сутки 10: 21,8;
¶ средние величины суток 1 и 10;
# неприменимо в использованной двух-компартментной модели, при использовании трех-компартментной модели было бы получено значение 33 ч;
** представлена только одна величина для периода полувыведения в первые сутки; на пятые сутки длительность периода полувыведения возросла до 4,72 ч.
ППК- площадь под кривой концентрации препарата в плазме;
С max максимальная концентрация в плазме;
н/д – величина в источнике не указана,
Т ½α период полураспределения;
Т ½β период полувыведения;
Т ½ центр период полувыведения из центрального компартмента

Исследования показали, что препараты ГЭК с более высокой степенью замещения кумулируют в гораздо большем количестве, чем тетракрахмалы. Клиренс препаратов ГЭК ранних поколений происходит медленно. Полная элиминация препаратов ГЭК первого и второго поколения из крови превышает 24 часа. 8,12 Повторное введение препарата ведет к стабильному накоплению ГЭК в плазме.

В исследовании, в котором здоровым добровольцам препараты вводились однократно, 13 был ярко показано влияние высокой степени МЗ (0,75) на клиренс препарата из плазмы. Величина клиренса ГЭК 670/0,75 (Hextend O ; Хоспира корп., Лейк Форест, шт. Иллинойс) составила 0,98 мл/мин; длительность периода полувыведения сначала составила 6,3 ч, а в течение первых 7 дней она возросла до 46,4 ч. Сходные характеристики были описаны Yacobi с сотр., который использовали гетакрахмал, растворенный в физиологическом растворе.

Кумуляция гетакрахмала в плазме после повторного его введения здоровым добровольцам была описана Mishler с сотр. 15 После трехкратного введения относительно небольшой дозы, равной 30 г (6% ГЭК 450/0,7), через 24 часа после последнего введения концентрация ГЭК в плазме была выше, чем максимальная концентрация препарата в плазме после первого введения (рис. 3А ).

Исследования фармакокинетики гексакрахмалов и пентакрахмалов.

После однократного введения дозы 500 мл добровольцам длительность периода полувыведения из плазмы пентакрахмала (10% ГЭК 200/0,5), метаболизм которого осуществляется с большей скоростью, составила 3,35 часа, а длительность периода полувыведения из плазмы гексакрахмала (6% ГЭК 200/0,62) – 5,08 часа. 12 Величина клиренса составила 1,23 мл/мин для гексакрахмала и 9,24 мл/мин для пентакрахмала. Она была выше, чем величина клиренса гетакрахмала (ГЭК 670/0,75) в опубликованной ранее работе 13 , которая составляла 0,98 мл/мин. Также отмечались значительные различия в длительности конечного периода полувыведения: 70 ч для гексакрахмала (ГЭК 200/0,62) и 31 ч для пентакрахмала (ГЭК 200/0,5).

Asskali и Forster выполнили работу по изучению тех же препаратов, в которой их вводили добровольцам ежедневно в течение 5 дней в объеме 500 мл. Они отметили, значительную кумуляцию обоих препаратов в плазме, начиная со второго дня. Гексакрахмал накапливался в большей степени (рис. 3В ). Через 20 дней после введения концентрация пентакрахмала в плазме была ниже 0,5 мг/мл, в то время как концентрация гексакрахмала через 30 дней после введения составила 1,3 мг/мл. 8

Lehmann с сотр. 7 провели работу, посвященную изучению свойств низкомолекулярного пентакрахмала 6% ГЭК 70/0,5. Они обнаружили, что уровень кумуляции препарата в плазме был близок к тому, который зарегистрировали Asskali и Forster 8 для ГЭК 200/0,5 после повторного введения добровольцам в течение 5 дней. Это подтверждает значение СМЗ для фармакокинетических свойств ГЭК.

Koltringer с сотр. 16 выполнили клиническое исследование, в котором участвовали пациенты с заболеваниями периферических артерий. Они наблюдали рост концентрации 6% ГЭК 200/0,62 на протяжении 12 суток. В другом исследовании, в котором 30 пациентам, страдающим цереброваскулярными заболеваниями, ежедневно вводился ряд препаратов (гексакрахмал 6% ГЭК 200/0,62, пентакрахмал 10% ГЭК 200/0,5 и пентакрахмал 6% ГЭК 40/0,5), отмечалась внутрисосудистая кумуляция всех видов использованных ГЭК после повторного введения. 17 Kromer с сотр. 18 также сообщили о кумуляции пентакрахмала ГЭК 200/0,5 (10%) после его повторного введения на протяжении 10 дней пациентам, страдающим ишемическим инсультом.

Исследования фармакокинетики тетракрахмалов.

Препараты третьего поколения ГЭК, тетракрахмалы, имеют меньшую степень МЗ (0,4), что способствует увеличению скорости их распада и снижению их накопления в кровеносном русле и в тканях.

Waitzinger с сотр. 19 провели исследование, в котором 12 добровольцам однократно вводилось 500 мл ГЭК 130/0,4. Они зарегистрировали высокую величину клиренса препарата из плазмы, равную 31,4 мл/мин для раствора 6%, и 26,0 мл/мин для раствора 10% (при этом по сообщению Wilkes с сотр. 13 величина клиренса для гетакрахмала составила 0,98 мл/мин). Длительность периода начального полувыведения составила 1,39 и 1,54 ч соответственно, а длительность периода конечного полувыведения - 12,1 и 12,8 ч соответственно. Для сравнения длительность периода начального полураспределения гексакрахмала, зарегистрированная Asskali и Forster 8 в проведенном ими исследовании с многократным введением препарата, составила 8,58 ч.

После ежедневного введения на протяжении 10 дней 500 мл 10% ГЭК 130/0,4 20 кривые начальной и конечной элиминации были практически идентичными, чего не наблюдалось при введении гетакрахмала (6% ГЭК 450/0,7) 15 и гексакрахмала (6% ГЭК 200/0,62). 8 Максимальная концентрация в плазме, площадь под кривой концентрации и клиренс были практически одинаковыми после первого и после последнего введения, что указывает на то, что значительной кумуляции 10% ГЭК 130/0,4 в плазме не происходит.

В целом результаты этих исследований по изучению дозирования свидетельствуют о том, что клиренс тетракрахмала (10% ГЭК 130/0,4), по крайней мере, в 23 раза превышает клиренс гексакрахмала (6% ГЭК 200/0,62) или гетакрахмала (6% ГЭК 450/0,7) и почти в 5 раз - клиренс пентакрахмала (10% ГЭК 200/0,5 21). Эти данные были подтверждены при введении этих препаратов пациентам, подвергающимся ортопедическим хирургическим вмешательствам. 22 К концу первых суток после проведения операции концентрация 6% ГЭК 130/0,4 составила 1,0 мг/мл, в то время как концентрация 6% ГЭК 200/0,5 - 2,6 мг/мл.

Влияние молекулярной структуры на эффективность.

На первый взгляд может показаться странным, что более продолжительное пребывание препарата в системе кровообращения не обязательно означает наличие волемического эффекта. Хотя в исследованиях была зарегистрирована значительная концентрация препаратов ГЭК с высокой степенью замещения, 13,14 волемического действия через 24 часа после введения не наблюдалось. 13,15,23,24 Хотя накопление тетракрахмала (ГЭК 130/0,4) в плазме минимально, во многих исследованиях было установлено, что продолжительность его действия сопоставима с таковым пентакрахмала (ГЭК 200/0,5) 25-28 и гетакрахмала при сходных концентрациях (6% ГЭК 650/0,7, Hextend O или 6% ГЭК 670/0,75 в физиологическом растворе).29,30

Эти результаты были подтверждены в ряде проспективных рандомизированных двойных слепых исследований по сравнению объема 6% ГЭК 130/0,4 и 6% ГЭК 200/0,5 22,31,32 или 6% ГЭК 670/0,75 30 , необходимого для стабилизации гемодинамики во время и после проведения кардиохирургических и других хирургических вмешательств. Во всех этих исследованиях оценка необходимости проведения инфузии проводилась путем сравнения с исходными гемодинамическими параметрами, а клинические показатели, на основании которых принималось решение о применении препарата, и сами препараты предоставлялись участникам исследования в слепом порядке. Следует отметить, что объем ГЭК, необходимый для стабилизации гемодинамики, не отличался достоверно у пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам, 31 и у пациентов, подвергающихся ортопедическим вмешательствам. 22,30,32 Клинические исходы во всех группах были сопоставимы.

Клиренс и остаточная концентрация ГЭК тесно связаны с СМЗ и величиной отношения С 2 /С 6 , в то время как коллоидное онкотическое давление зависит от количества онкотически активных частиц, а не напрямую от концентрации раствора ГЭК. 21 В одинаковом объеме раствора препарата ГЭК с меньшей молекулярной массой содержится большее количество молекул, чем в растворе ГЭК с более высокой молекулярной массой. То есть препарат с меньшей молекулярной массой, по-видимому, будет оказывать более выраженное действие на коллоидно-осмотическое давление при одинаковых концентрациях в плазме (рис. 4А ). Молекулярная масса ГЭК 130/0,4 значительно меньше in vivo , чем молекулярная масса ГЭК 200/0,5. Поэтому в 1 г ГЭК 130/0,4 содержится большее количество макромолекул, обеспечивающих волемическое действие.

После внутривенного введения молекулы ГЭК, размеры которых ниже почечного порога (45-60 кДа), выводятся с мочой, а более крупные молекулы под действием α-амилазы постепенно расщепляются на фрагменты меньшего размера, что происходит до тех пор, пока не будет достигнут почечный порог, и не начнется их выведение. ГЭК, имеющие меньшую степень МЗ расщепляются быстрее, в результате чего быстрее образуется большее количество онкотически активных частиц. Небольшое количество ГЭК выходит в интерстициальное пространство, перераспределяется и выводится. Некоторую его часть поглощает ретикулоэндотелиальная система, где происходит его медленное расщепление. Таким образом, накопление препарата в плазме и тканях в значительной степени зависит от структуры и вида конкретного ГЭК, а также от его физико-химических свойств.

Влияние на безопасность при использовании в клинике.

Следует рассматривать данные конкретных препаратов и не экстраполировать данные по свойствам одного вида ГЭК на другие виды. В клинических исследованиях были обнаружены значительные различия между поколениями ГЭК в отношении влияния на свертываемость, накопление в тканях и функцию почек. Они рассматриваются подробно в следующем разделе.

ГЭК третьего поколения: тетракрахмал.

Созданию нового плазмоэкспандера на основе крахмала способствовала потребность в повышении безопасности и улучшении фармакологических свойств с сохранением волемического действия препаратов ГЭК предшествующих поколений. Путем уменьшения ММ и СМЗ были получены препараты, имеющие менее продолжительный период полувыведения и лучшие фармакокинетические и фармакодинамические свойства, неблагоприятные реакции при использовании которых возникают реже. 33 Хотя препараты более ранних поколений являлись производными амилопектина, выделяемого из крахмала кукурузы восковой зрелости, было бы ошибочным рассматривать ГЭК как однородную группу препаратов, так как модификация ММ и степени и характера замещения вносит выраженные различия в препараты ГЭК различных поколений.

То же самое можно сказать и о крахмалах сходной структуры, которые были получены из различных источников: кукурузы восковой зрелости и картофеля. В настоящее время имеется два крахмала третьего поколения, полученные из этих двух источников. Эти крахмалы входят в состав ряда препаратов. Согласно данным одного исследования растворы ГЭК, созданные на основе картофеля и кукурузы восковой зрелости не являются биоэквивалентными. 34 В связи с этим, может быть неправомерным переносить данные, полученные в исследовании, в котором был использован один тип крахмала, на другой его тип.

Структурные различия и биоэквивалентность.

Крахмал кукурузы восковой зрелости (ГЭК 130/0,4) главным образом состоит (приблизительно 98%) из амилопектина, разветвленного в высокой степени (рис. 4В ), а крахмал картофеля (ГЭК 130/0.42) представляет собой гетерогенную смесь амилопектина (приблизительно 75%) и линейных цепей амилозы. То есть степень разветвления в картофельном крахмале ниже (рис. 4С ). 35

Картофельный крахмал содержит эстерифицированные фосфатные группы, количество которых составляет несколько тысяч на миллион, в то время как в крахмале восковой кукурузы они не определяются. 36 Эти различия относятся и к очищенному препарату (таблица 4 ). Оба вида крахмала имеют сравнимую СМЗ (0,4 у крахмала восковой кукурузы и 0,42 у крахмала картофеля), хотя Sommermeyer с сотр. высказали предположение, что СМЗ в препарате, полученном из картофельного крахмала, на самом деле достигает 0,45. 33

Таблица 4.
Физико-химические различия гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 130/0,4,
полученного из кукурузы восковой зрелости, и ГЭК 130/0,42, полученного из картофеля.

*Диапазоны отражают значения, полученные в различных партиях
Источник данных: Sommermeyer с сотр. 33
ppm количество частей на миллион

В ГЭК 130/0,4 (Волювен ® ; Фрезениус Каби; Бад Хомбург, Германия), полученных на основе крахмала кукурузы восковой зрелости величина соотношения С 2 / С 6 приблизительно составляет 9:1, а в крахмалах, полученных на основе картофельного крахмала - Венофундин ® (Б Браун Мельзунген, Германия), Vitahes ® (Зерумверк Бернбург; Бернбург, Германия) или PlasmaVolume Redibag ® (Бакстер Унтершляйсхайм, Германия) 6:1. Как было показано для препаратов ГЭК ранних поколений, более высокая величина отношения C 2 / C 6 частично препятствует гидролизу, осуществляемому α-амилазой.

Sommermeyer с сотр. также установили, что препараты ГЭК, полученные на основе картофельного крахмала, имеют более высокую внутреннюю вязкость, чем препараты, полученные на основе крахмала кукурузы восковой зрелости с такой же ММ, 33 что наиболее вероятно обусловлено различиями в степени разветвленности. К сожалению, не так много известно о значении этого увеличения вязкости. Его влияние на клиническое применение пока неясно; необходимо проведение дальнейших исследований.

Эти структурные различия могут оказывать влияние на фармакокинетические свойства. В этом контексте Lehmann с сотр. обнаружили значительные различия в общем кажущемся клиренсе этих двух препаратов. У препарата, полученного на основе крахмала кукурузы восковой зрелости (ГЭК 130/0,4), площадь под кривой концентрации в плазме была большей. Все это говорит о том, что эти препараты не являются биоэквивалентными. 34 Разрушение и выведение полимера с меньшей СМЗ (т. е. препарат ГЭК 130/0,4) должно происходить быстрее, однако Lehmann предположил, что гидроксиэтилирование второго атома углерода, обусловливающее высокую величину соотношения C 2 / C 6 , равную 9:1, препятствует доступу α-амилазы, и, следовательно, замедляет разрушение препарата.